基于危重症患者病理生理特点的合理用药探讨

doi:10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2024.01.002

重症患者病情危急且复杂多变，合并疾病较多或伴有器官功能异常，特殊治疗及侵入性操作的实施等因素均会使重症患者的药物代谢动力学发生变化，导致药物效应受到影响，不良反应发生风险相对增加。目前的说明书及相关文书的药物治疗大多是基于普通患者的研究结果及治疗推荐，因而难以保证重症患者的疗效及用药安全性。如何合理用药，保障用药安全已成为目前ICU医师和临床药师共同面临的重要课题。鉴于此，本文基于危重症患者的药物代谢特点，分析了其在特殊病理生理条件下、体外支持治疗条件下及特殊给药途径时存在的用药问题；并结合重症相关药物治疗的最新临床证据，提出临床合理用药策略。

关键词: 危重症患者, 药物代谢动力学, 药物效应动力学, 合理用药策略

The condition of critically ill patients is inherently intricate and precarious, often compounded by the presence of complex ailments, organ dysfunction, or specialized invasive procedures. These factors significantly alter patients' pharmacokinetics, leading reduced drug efficacy and an escalated risk of adverse reactions. Currently, drug treatment protocols outlined in manuals and related documents is primarily derive from research conducted on typical patients, posing challenges in ensuring both efficacy and safety for critically ill individuals. Addressing the rational use of drugs and ensuring their safety has emerged as a pivotal concern for clinicians and clinical pharmacists in critical care. Based on the characteristics of drug metabolism in critically ill patients, we delved into the distinctive characteristics of drug metabolism in critically ill patients. It scrutinizes challenges pertaining to drug use amidst specific pathophysiological conditions, in vitro supportive treatment settings, and specialized drug delivery routes. By amalgamating the latest clinical evidence regarding severe drug treatments, this analysis proposes pragmatic strategies for rational drug administration.

Key words: Critically ill patients, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Rational drug use strategies

表1 危重症患者特殊病理状态下的抗生素使用建议

特殊病理状态	药物	建议
肝功能异常	哌拉西林他唑巴坦针	不予调整
	头孢哌酮舒巴坦针	头孢哌酮的每日剂量不应超过2 g
	头孢他啶针	无需调整
	莫西沙星氯化钠注射液	轻度、中度或重度肝功能不全（Child-Pugh A、B或C类）的患者，不建议调整剂量；若有QT间期延长风险，应谨慎使用
	左氧氟沙星片	无需调整
	替加环素	Child Pugh A和B级：无需调整剂量；Child Pugh C级：首剂100 mg，然后25 mg q12 h
	美罗培南针	无需调整
	亚胺培南西司他丁针	无需调整
	利奈唑胺注射液	Child-Pugh A或B级：无需调整；Child-Pugh C级：谨慎使用并监测血小板减少症
	卡泊芬净针	Child-Pugh A级：无需调整；Child-Pugh B级：第一天70 mg负荷量，其后35 mg q24 h；Child-Pugh C级：第1天70 mg负荷量，其后35 mg q24 h，但需慎用
	伏立康唑胶囊	Child-Pugh A级或B级成人患者：负荷剂量不变，维持剂量减半；Child-Pugh C级：慎用，利大于弊时可使用
	伏立康唑片	Child-Pugh A级和B级成人患者：负荷剂量不变，维持剂量减半；Child-Pugh C级：慎用，利大于弊时可使用
	氟康唑片	慎用
肾功能异常	哌拉西林他唑巴坦针	GFR>40 ml/min：常规剂量；GFR 20~40 ml/min：2.25 g q6 h；GFR<20 ml/min：2.25 g q8 h；血液透析：2.25 g q12 h，透析后额外给1剂
	头孢他啶针	GFR 50~90 ml/min：2 g q8~12 h；GFR 10~50 ml/min：2 g q12~24 h；GFR<10 ml/min：2 g q24~48 h；血液透析：2 g q24~48 h（+透析后额外1 g）；CRRT：1~2 g q12~24 h（取决于透析流率）
	莫西沙星氯化钠注射液	无需调整
	左氧氟沙星片	GFR 50~90 ml/min：750 mg qd；GFR 20~49 ml/min：750 mg q48 h；GFR<20 ml/min：750 mg×1，然后 500 mg q48 h；血液透析：同GFR<20 ml/min；腹膜透析：同GFR<20 ml/min；CRRT：同GFR<20 ml/min
	替加环素	GFR 50~90 ml/min：250~500 mg q8~12 h；GFR 10~50 ml/min：250~500 mg q12~24 h；GFR<10 ml/min：250~500 mg qd；血液透析：同GFR<10 ml/min；腹膜透析：同GFR<10 ml/min；CRRT：250~500 mg q12~24 h
	美罗培南针	25 ml/min<GFR≤50 ml/min：1 g q12 h；10 ml/min<GFR≤25 ml/min：0.5 g q12 h；GFR≤10 ml/min：0.5 g qd
	亚胺培南西司他丁针	体重≥70 kg成年患者：（1）每日总剂量1 g：41 ml/min<GFR<70 ml/min，0.25 g q8 h；21 ml/min<GFR<40 ml/min，0.25 g q12 h；6 ml/min<GFR<20 ml/min，0.25g q12 h。（2）每日总剂量1.5 g：41 ml/min<GFR<70 ml/min，0.25 g q6 h；21 ml/min<GFR<40 ml/min，0.25 g q8 h；6 ml/min<GFR<20 ml/min，0.25 g q12 h。（3）每日总剂量2 g：41 ml/min<GFR<70 ml/min，0.5 g q8 h；21 ml/min<GFR<40 ml/min，0.25 g q6 h；6 ml/min<GFR<20 ml/min，0.25 g q12 h。（4）每日总剂量3 g：41 ml/min<GFR<70 ml/min，0.5 g q6 h；21 ml/min<GFR<40 ml/min，0.5 g q8 h；6 ml/min<GFR<20 ml/min，0.5 g q12 h。（5）每日总剂量4 g：41 ml/min<GFR<70 ml/min，0.75 g q8 h；21 ml/min<GFR<40 ml/min，0.5 g q6 h；6 ml/min<GFR<20 ml/min，0.5 g q12。体重<70 kg成年患者，需按比例降低给药剂量
	万古霉素针	GFR 50~90 ml/min：常规剂量； GFR 10~50 ml/min：15 mg/kg q24~96 h； GFR<10 ml/min：7.5 mg/kg q2~3 d；血液透析：为达到谷浓度15~20 mg/L，如下次透析在1 d内，予15 mg/kg，如在2 d内，予25 mg/kg，如在3 d内，予35 mg/kg；腹膜透析：同GFR<10 ml/min； CRRT：CAVH/CVVH，500 mg q24~48 h
	利奈唑胺注射液	无需调整
	氟康唑氯化钠注射液	GFR 10~50 ml/min：常规剂量的50%； GFR<10 ml/min：常规剂量的50%；血液透析：100~400 mg，qd（透析日透后给药）；腹膜透析：常规剂量的50%，qd； CRRT：200~400 mg，qd
	卡泊芬净针	无需调整
	伏立康唑胶囊	无需调整
	伏立康唑片	无需调整
	氟康唑片	GFR 10~50 ml/min：常规剂量的50%； GFR<10 ml/min：常规剂量的50%；血液透析：100~400 mg，qd（透析日透后给药）；腹膜透析：常规剂量的50%，qd； CRRT：200~400 mg，qd
低蛋白血症	青霉素、阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦	缩短给药间隔或延长给药时间使fT>MIC（50%~60%）或增加维持剂量
	头孢类	缩短给药间隔或延长给药时间使fT>MIC（60%~70%）或增加维持剂量
	碳青霉烯类	缩短给药间隔或延长给药时间使fT>MIC（40%）或增加维持剂量
	喹诺酮类	每次给药剂量或日总剂量不变时，减少给药次数增加负荷剂量
	头孢曲松	负荷剂量：2 g；维持剂量：增加使用频次（如1 g q12 h）
	氟氯西林	负荷剂量：2 g；维持剂量：持续输注（8~12 g qd）
	达托霉素	负荷剂量：6~8 mg/kg；维持剂量：6 mg/kg qd；烧伤患者：10~12 mg/kg qd
	万古霉素	负荷剂量：20~30 mg/kg；维持剂量：增加剂量（如1.5 g q12h）或持续滴注，同时监测C_min在15~25 mg/L
	替考拉宁	负荷剂量：6 mg/kg q12 h×3次；维持剂量：6~12 mg/kg qd，同时监测C_min在15~30 mg/L
	厄他培南	负荷剂量：2 g；维持剂量：增加使用频次（如1 g q12 h）
	氨曲南	负荷剂量：2 g q8 h×3次；维持剂量：增加频次（如1g q6 h）

表1 危重症患者特殊病理状态下的抗生素使用建议

特殊病理状态	药物	建议
肝功能异常	哌拉西林他唑巴坦针	不予调整
	头孢哌酮舒巴坦针	头孢哌酮的每日剂量不应超过2 g
	头孢他啶针	无需调整
	莫西沙星氯化钠注射液	轻度、中度或重度肝功能不全（Child-Pugh A、B或C类）的患者，不建议调整剂量；若有QT间期延长风险，应谨慎使用
	左氧氟沙星片	无需调整
	替加环素	Child Pugh A和B级：无需调整剂量；Child Pugh C级：首剂100 mg，然后25 mg q12 h
	美罗培南针	无需调整
	亚胺培南西司他丁针	无需调整
	利奈唑胺注射液	Child-Pugh A或B级：无需调整；Child-Pugh C级：谨慎使用并监测血小板减少症
	卡泊芬净针	Child-Pugh A级：无需调整；Child-Pugh B级：第一天70 mg负荷量，其后35 mg q24 h；Child-Pugh C级：第1天70 mg负荷量，其后35 mg q24 h，但需慎用
	伏立康唑胶囊	Child-Pugh A级或B级成人患者：负荷剂量不变，维持剂量减半；Child-Pugh C级：慎用，利大于弊时可使用
	伏立康唑片	Child-Pugh A级和B级成人患者：负荷剂量不变，维持剂量减半；Child-Pugh C级：慎用，利大于弊时可使用
	氟康唑片	慎用
肾功能异常	哌拉西林他唑巴坦针	GFR>40 ml/min：常规剂量；GFR 20~40 ml/min：2.25 g q6 h；GFR<20 ml/min：2.25 g q8 h；血液透析：2.25 g q12 h，透析后额外给1剂
	头孢他啶针	GFR 50~90 ml/min：2 g q8~12 h；GFR 10~50 ml/min：2 g q12~24 h；GFR<10 ml/min：2 g q24~48 h；血液透析：2 g q24~48 h（+透析后额外1 g）；CRRT：1~2 g q12~24 h（取决于透析流率）
	莫西沙星氯化钠注射液	无需调整
	左氧氟沙星片	GFR 50~90 ml/min：750 mg qd；GFR 20~49 ml/min：750 mg q48 h；GFR<20 ml/min：750 mg×1，然后 500 mg q48 h；血液透析：同GFR<20 ml/min；腹膜透析：同GFR<20 ml/min；CRRT：同GFR<20 ml/min
	替加环素	GFR 50~90 ml/min：250~500 mg q8~12 h；GFR 10~50 ml/min：250~500 mg q12~24 h；GFR<10 ml/min：250~500 mg qd；血液透析：同GFR<10 ml/min；腹膜透析：同GFR<10 ml/min；CRRT：250~500 mg q12~24 h
	美罗培南针	25 ml/min<GFR≤50 ml/min：1 g q12 h；10 ml/min<GFR≤25 ml/min：0.5 g q12 h；GFR≤10 ml/min：0.5 g qd
	亚胺培南西司他丁针	体重≥70 kg成年患者：（1）每日总剂量1 g：41 ml/min<GFR<70 ml/min，0.25 g q8 h；21 ml/min<GFR<40 ml/min，0.25 g q12 h；6 ml/min<GFR<20 ml/min，0.25g q12 h。（2）每日总剂量1.5 g：41 ml/min<GFR<70 ml/min，0.25 g q6 h；21 ml/min<GFR<40 ml/min，0.25 g q8 h；6 ml/min<GFR<20 ml/min，0.25 g q12 h。（3）每日总剂量2 g：41 ml/min<GFR<70 ml/min，0.5 g q8 h；21 ml/min<GFR<40 ml/min，0.25 g q6 h；6 ml/min<GFR<20 ml/min，0.25 g q12 h。（4）每日总剂量3 g：41 ml/min<GFR<70 ml/min，0.5 g q6 h；21 ml/min<GFR<40 ml/min，0.5 g q8 h；6 ml/min<GFR<20 ml/min，0.5 g q12 h。（5）每日总剂量4 g：41 ml/min<GFR<70 ml/min，0.75 g q8 h；21 ml/min<GFR<40 ml/min，0.5 g q6 h；6 ml/min<GFR<20 ml/min，0.5 g q12。体重<70 kg成年患者，需按比例降低给药剂量
	万古霉素针	GFR 50~90 ml/min：常规剂量； GFR 10~50 ml/min：15 mg/kg q24~96 h； GFR<10 ml/min：7.5 mg/kg q2~3 d；血液透析：为达到谷浓度15~20 mg/L，如下次透析在1 d内，予15 mg/kg，如在2 d内，予25 mg/kg，如在3 d内，予35 mg/kg；腹膜透析：同GFR<10 ml/min； CRRT：CAVH/CVVH，500 mg q24~48 h
	利奈唑胺注射液	无需调整
	氟康唑氯化钠注射液	GFR 10~50 ml/min：常规剂量的50%； GFR<10 ml/min：常规剂量的50%；血液透析：100~400 mg，qd（透析日透后给药）；腹膜透析：常规剂量的50%，qd； CRRT：200~400 mg，qd
	卡泊芬净针	无需调整
	伏立康唑胶囊	无需调整
	伏立康唑片	无需调整
	氟康唑片	GFR 10~50 ml/min：常规剂量的50%； GFR<10 ml/min：常规剂量的50%；血液透析：100~400 mg，qd（透析日透后给药）；腹膜透析：常规剂量的50%，qd； CRRT：200~400 mg，qd
低蛋白血症	青霉素、阿莫西林克拉维酸、哌拉西林他唑巴坦	缩短给药间隔或延长给药时间使fT>MIC（50%~60%）或增加维持剂量
	头孢类	缩短给药间隔或延长给药时间使fT>MIC（60%~70%）或增加维持剂量
	碳青霉烯类	缩短给药间隔或延长给药时间使fT>MIC（40%）或增加维持剂量
	喹诺酮类	每次给药剂量或日总剂量不变时，减少给药次数增加负荷剂量
	头孢曲松	负荷剂量：2 g；维持剂量：增加使用频次（如1 g q12 h）
	氟氯西林	负荷剂量：2 g；维持剂量：持续输注（8~12 g qd）
	达托霉素	负荷剂量：6~8 mg/kg；维持剂量：6 mg/kg qd；烧伤患者：10~12 mg/kg qd
	万古霉素	负荷剂量：20~30 mg/kg；维持剂量：增加剂量（如1.5 g q12h）或持续滴注，同时监测C_min在15~25 mg/L
	替考拉宁	负荷剂量：6 mg/kg q12 h×3次；维持剂量：6~12 mg/kg qd，同时监测C_min在15~30 mg/L
	厄他培南	负荷剂量：2 g；维持剂量：增加使用频次（如1 g q12 h）
	氨曲南	负荷剂量：2 g q8 h×3次；维持剂量：增加频次（如1g q6 h）

图1 危重症患者药物优化策略注：ECMO为体外膜肺氧合；TPE为治疗性血浆置换术；RRT为肾脏替代治疗；CRRT为连续性肾脏替代治疗；CTP为Child-Turcotte-Pugh；TDM为治疗药物监测；GFR为肾小球滤过率；C_max为血药峰浓度；MIC为最小抑菌浓度；AUC为药时曲线下面积；T%>MIC为药物浓度高于MIC的时间

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Discussion of rational drug use based on the pathophysiological characteristics of critically ill patients

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Discussion of rational drug use based on the pathophysiological characteristics of critically ill patients