MYNN rs10936599基因多态性与急性心力衰竭患者短期预后的相关性

李艳秀; 张中文; 刘云; 左祥荣; 李新立; 曹权

doi:10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2021.03.003

中华重症医学电子杂志 >

2021 , Vol. 07 >Issue 03: 208 - 213

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2021.03.003

临床研究

MYNN rs10936599基因多态性与急性心力衰竭患者短期预后的相关性

李艳秀 ¹ ,
张中文 ² ,
刘云 ¹ ,
左祥荣 ¹ ,
李新立 ³ ,
曹权 ^,¹^,^†

展开

^1.210029　南京医科大学第一附属医院重症医学科
^2.210029　南京医科大学第一附属医院心血管内科
^3.211100　南京医科大学附属江宁医院肝胆胰外科

通信作者：曹权，Email：2004caoquan@163.com

Copy editor: 卫轲

收稿日期: 2021-02-07

网络出版日期: 2021-10-20

基金资助

国家科技支撑计划项目课题(2011BAI11B08)

版权

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收起

Correlation analysis of MYNN gene polymorphism in rs10936599 region and the prognosis of patients with acute heart failure

Yanxiu Li ¹ ,
Zhongwen Zhang ² ,
Yun Liu ¹ ,
Xiangrong Zuo ¹ ,
Xinli Li ³ ,
Quan Cao ^,¹^,^†

Expand

^1.Department of Critical Care Medicine, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China
^2.Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, the Affiliated Jiangning Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 211100, China
^3.Department of Cardiovascular Surgery, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China

Corresponding author: Cao Quan, Email: 2004caoquan@163.com

Received date: 2021-02-07

Online published: 2021-10-20

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Fold

摘要

目的

探讨MYNN基因的rs10936599位点多态性与急性心力衰竭（AHF）患者预后的关系。

方法

选取2012年3月至2016年3月于南京医科大学第一附属医院心血管内科住院的AHF患者328例，采用TaqMan探针法对MYNN基因的SNP位点rs10936599（T/C）进行基因多态性检测，记录并比较不同基因型患者（TT基因型、CT基因型、CC基因型）住院期间的人口学特征、临床资料、病因和伴随疾病、住院期间治疗用药等基线资料，并对所有患者进行12个月的前瞻性随访，随访终点为全因死亡。分析rs10936599位点多态性对AHF预后的影响。

结果

（1）rs10936599基因型频率分布：TT基因型100例（占30.5%），CT基因型162例（占49.4%），CC基因型66例（占20.1%）；rs10936599位点的基因型和等位基因频率在死亡患者和存活患者间比较，差异有统计学意义（χ²=9.749，P=0.0076；χ²=9.641，P=0.0019）。（2）心率、血清钾水平及住院期间地高辛和醛固酮拮抗剂使用情况在不同基因型患者间比较，差异有统计学意义（H=7.714，P=0.021；F=3.254，P=0.040）；其他基线资料在不同基因型患者间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（3）Kaplan-Meier曲线分析显示携带等位基因C（CC/CT）的AHF患者12个月生存率较TT基因型患者明显下降，差异有统计学意义（TT vs CT，P=0.026；TT vs CC，P=0.002）。（4）进一步Cox回归分析结果显示杂合子CT基因型和纯合子CC基因型是影响AHF患者预后的独立危险因素（HR=2.10，95%CI：1.07~4.12；HR=2.96，95%CI：1.42~6.19）。

结论

MYNN基因rs10936599位点多态性与AHF患者预后有关，CC和CT基因型是预测AHF患者12个月不良预后的独立危险因素。

关键词： MYNN基因; rs10936599; 急性心力衰竭; 预后

本文引用格式

李艳秀 , 张中文 , 刘云 , 左祥荣 , 李新立 , 曹权 . MYNN rs10936599基因多态性与急性心力衰竭患者短期预后的相关性[J]. 中华重症医学电子杂志, 2021 , 07(03) : 208 -213 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2021.03.003

Abstract

Objective

To investigate the relationship between the rs10936599 polymorphism of MYNN gene and the prognosis of patients with acute heart failure (AHF).

Methods

A total of 328 hospitalized patients with AHF from 2012 to 2016 were prospectively enrolled. Patients were followed up to 12 months. The primary outcome was all-cause mortality. The SNP locus rs10936599 (T/C) of the MYNN gene were analyzed by TaqMan method. Baseline characteristics were compared between groups which divided based on the different genotypes (TT genotype, CT genotype, CC genotype). Cox Regression analysis were used to identify the association between rs10936599 and outcome.

Results

(1) Frequency distribution of rs10936599 genotype: there were 100 cases of homozygous TT genotype (30.5%), 162 cases of heterozygous CT genotype (49.4%), 66 cases of mutation homozygous CC genotype (20.1%); AHF patients with different genotypes had a significant difference of 12-month mortality (χ²=9.749, P=0.0076; χ²=9.641, P=0.0019). (2) Baseline characteristics comparison among different genotypes showed a significant difference of the heart rate, serum potassium, and medications of Digoxin and Aldosterone antagonist during hospitalization (H=7.714, P=0.021; F=3.254, P=0.040). (3) Kaplan-Meier analysis showed the 12-month survival rate of patients with AHF carrying allele C (CC/CT) was significantly lower than that of patients with TT genotype (TT vs CT, P= 0.026; TT vs CC, P=0.002). (4) Cox regression analysis showed that homozygous CT genotype and heterozygous CC genotype were independent risk factors for the death of patients with acute heart failure (HR=2.10, 95%CI: 1.07-4.12; HR=2.96, 95%CI: 1.42-6.19).

Conclusion

MYNN rs10936599 gene polymorphisms are associated with the 12-month mortality of patients with AHF. CC and CT genotype are independent risk factors of 12-month mortality of AHF.

Key words： MYNN gene; rs10936599; Acute heart failure; Prognosis

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是临床较为常见的心脏终末期表现，目前仍是65岁以上患者住院的最常见原因之一，其发病与年龄关系较为密切，随年龄增长发病率呈上升趋势，属于典型的年龄相关性疾病^{［1, 2, 3］}。较多研究已经证实，端粒长度参与年龄相关性疾病的发生发展^{［4, 5, 6］}，全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）结果^{［7, 8, 9］}已经确定端粒长度的个体间差异可能是由于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），并发现了较多参与端粒长度调节的相关SNP位点，其中包括染色体3q26.2上的部分位点，位于MYNN基因上的rs10936599为目前研究较多的定位于3q26.2上的SNP位点，其位于端粒酶RNA组分（telomerase RNA component，TERC）基因附近，与端粒长度有关。因此，本研究假设参与端粒长度调节的rs10936599多态性位点可能与AHF患者的预后有关，并尝试探索可能用于评价AHF患者预后的基因多态性位点，以便为临床提供更多的参考依据。

对象与方法

一、研究对象

选择2012年3月至2016年3月南京医科大学第一附属医院心血管内科的328例AHF患者，其中男217例，女111例，年龄（60.58±16.27）岁。所有患者均为随机选择、无亲缘关系的中国南方汉族人群，均符合中国AHF诊断及治疗指南定义的诊断标准^［10］。本研究取得患者本人以及家属的知情同意，通过南京医科大学第一附属医院伦理委员会审核并获得批准。排除标准：（1）患者存在认知障碍；（2）患者有不能控制的系统性疾病；（3）患者有恶性肿瘤病史；（4）患者不能配合完成随访。所有患者入院后均接受了规范化的抗心力衰竭治疗。

二、方法

（一）临床资料采集

采集患者入院第2日清晨空腹静脉血以测定相关临床指标［血钾、血钠、血钙、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血肌酐、红细胞分布宽度、D二聚体、氨基末端脑钠尿肽（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）、肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）］，另外留取外周静脉血5 ml（EDTA抗凝管）保存于-80 ℃冰箱待后续基因分型使用；收集所有患者的性别、年龄、吸烟史、体质量指数、收缩压、舒张压、心率、左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）、纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级、AHF病因、药物治疗情况等指标。

（二）基因多态性检测

1.DNA样本提取：使用血基因组DNA提取试剂盒（购于天根生化科技有限公司）提取DNA样本，并将DNA样本浓度统一标化至5 ng/μl，标化好浓度的DNA样本保存于4 ℃冰箱备用。

2.PCR扩增：采用TaqMan探针定量PCR技术对样本DNA进行扩增，探针及引物的设计由赛默飞世尔科技有限公司提供。rs10936599的探针/引物可识别的含有rs10936599位点的核心序列为：5′-ATATCAAAATGCAGTATTCGCACCA［C/T］TGTGAGCACCTTTTAGAGAGACTGA-3′。PCR反应总体系5 μl，其中TaqMan通用PCR反应预混液2.5 μl，探针0.25 μl，DNA样本2.25 μl。反应程序为：预变性/酶激活95 ℃ 10 min；变性95 ℃ 15 s、退火/延伸60 ℃ 1 min，共经历40个循环；4 ℃保存。

3.基因分型：TaqMan PCR扩增产物最后在PRISM 7900HT实时荧光定量PCR仪（ABI公司）上完成终点读板，得出基因分型结果。

（三）随访

对所有患者进行为期12个月的随访，随访途径为患者每3个月门诊就诊1次或每3个月电话询问患者1次，随访期间不对患者采取特别干预措施，将患者入组当日至12个月内发生的全因死亡事件定义为随访终点，记录患者随访期间的死亡和存活情况。

三、统计学分析

采用SPSS 19.0统计分析软件和在线SHEsis软件^［11］对数据进行分析。年龄、体质量指数、收缩压、舒张压、血钾、血钠、血钙、血肌酐、红细胞分布宽度、D二聚体、NT-proBNP、LVEF等正态分布的计量资料以

x ¯

±s表示，采用单因素方差分析（One-Way ANOVA）；心率、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌钙蛋白T、CK-MB等非正态分布的计量资料以M（Q₂₅，Q₇₅）表示，采用多样本比较的非参数秩和检验（Kruskal-Wallis H）。性别、吸烟史、纽约心功能分级、病因及伴随疾病情况、住院期间治疗情况占比等计数资料以百分比表示，采用χ²检验；rs10936599位点的Hardy-Weinberg平衡检测及基因型和等位基因分析采用在线SHEsis软件进行分析；rs10936599基因多态性对AHF患者生存率影响的比较采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，AHF患者死亡危险因素的评估采用Cox回归分析方法。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、328例AHF患者基因型和等位基因频率分布比较

328例rs10936599基因分型结果：TT型100例，占30.5%；CT型162例，占49.4%；CC型66例，占20.1%。等位基因T和C的分布频率分别为55.2%，44.8%。TT、CT、CC基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（P=0.9788，其中死亡患者TT、CT、CC基因型分布P=0.9788，存活患者TT、CT、CC基因型分布P=0.9030）说明所入选研究对象具有群体代表性。至随访结束时，TT基因型有11例发生死亡，占11.0%；CT基因型有36例发生死亡，占22.2%；CC基因型有20例发生死亡，占30.3%。不同基因型和等位基因频率分布在死亡患者和存活患者间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 急性心力衰竭患者的基因型和等位基因频率分布比较［例（%）］

结局	基因型			等位基因
结局	TT（100例）	CT（162例）	CC（66例）	T（362例）	C（294例）
死亡	11（11.0）	36（22.2）	20（30.3）	58（16.0）	76（25.9）
存活	89（89.0）	126（77.8）	46（69.7）	304（84.0）	218（74.1）
χ²值	9.479			9.641
P值	0.0076			0.0019

二、不同基因型患者一般资料和辅助检查比较

心率及血钾水平在不同基因型间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其他指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）；各基因型患者AHF病因和伴随疾病情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）；各基因型患者住院期间地高辛和醛固酮拮抗剂使用情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表2 不同基因型患者一般资料和辅助检查比较

指标	TT（100例）	CT（162例）	CC（66例）	统计值	P值
年龄（岁， $x ¯$ ±s）	60.00±15.62	59.54±16.83	64.02±15.62	F=1.877	0.155
性别（例，女/男）	34/66	53/109	24/42	χ²=0.280	0.869
吸烟史［例（%）］	34（34.0）	69（42.6）	23（34.8）	χ²=2.374	0.305
体质量指数（kg/m²， $x ¯$ ±s）	23.95±4.37	24.10±4.54	25.09±4.54	F=1.205	0.301
收缩压（mmHg， $x ¯$ ±s）	127±25	125±21	124±19	F=0.458	0.633
舒张压（mmHg， $x ¯$ ±s）	79±17	79±15	76±13	F=1.206	0.301
心率［次/分，M（Q₂₅，Q₇₅）］	83（71，102）	88（76，102）	80（64，93）	H=7.714	0.021^a
血钾（mmol/L， $x ¯$ ±s）	3.88±0.50	4.03±0.50	4.05±0.50	F=3.254	0.040
血钠（mmol/L， $x ¯$ ±s）	140.0±4.0	140.0±4.2	140.0±3.9	F=0.275	0.759
血钙（mmol/L， $x ¯$ ±s）	2.25±0.14	2.26±0.14	2.25±0.15	F=0.072	0.931
丙氨酸氨基转移酶［U/L，M（Q₂₅，Q₇₅）］	28.70（17.95，51.05）	32.85（20.28，70.68）	24.85（17.60，45.85）	H=1.543	0.462^a
天冬氨酸氨基转移酶［U/L，M（Q₂₅，Q₇₅）］	31.10（21.48，54.03）	33.90（22.15，59.95）	26.35（22.73，35.10）	H=3.663	0.160^a
血肌酐（μmol/L， $x ¯$ ±s）	102.0±61.4	103.9±68.9	95.4±40.5	F=0.439	0.645
红细胞分布宽度（%， $x ¯$ ±s）	15.52±8.18	14.70±1.86	14.71±1.50	F=1.020	0.362
D二聚体（mg/L， $x ¯$ ±s）	1.54±2.81	1.95±4.64	1.80±3.15	F=0.344	0.709
NT-proBNP（ng/L， $x ¯$ ±s）	3090±3493	3725±4535	3522±4922	F=0.626	0.536
肌钙蛋白T［ng/L，M（Q₂₅，Q₇₅）］	0.05（0.05，0.66）	0.05（0.05，2.38）	0.05（0.05，0.16）	H=3.664	0.160^a
CK-MB［U/L，M（Q₂₅，Q₇₅）］	12.55（9.40，20.58）	14.35（11.05，20.93）	12.85（9.18，19.25）	H=2.092	0.351^a
LVEF（%， $x ¯$ ±s）	42.45±14.43	42.29±15.89	42.42±14.71	F=0.025	0.975
纽约心功能分级［例（%）］				χ²=3.641	0.457
2级	19（19.0）	21（13.0）	10（15.2）
3级	52（52.0）	89（54.9）	41（62.1）
4级	29（29.0）	52（32.1）	15（22.7）

注：NT-proBNP为氨基末端脑钠尿肽；CK-MB为肌酸激酶同工酶；LVEF为左室射血分数；“^a”为非参数秩和检验；1 mmHg=0.133 kPa

表3 不同基因型患者病因和伴随疾病情况比较［例（%）］

疾病	TT（100例）	CT（162例）	CC（66例）	χ²值	P值
缺血性心脏病	25（25.0）	42（25.9）	13（19.7）	1.016	0.602
心肌病	37（37.0）	70（43.2）	24（36.4）	1.434	0.488
心脏瓣膜病	29（29.0）	36（22.2）	22（33.3）	3.423	0.181
肺源性心脏病	10（10.0）	9（5.6）	4（6.1）	1.920	0.447
房颤	38（38.0）	63（38.9）	22（33.3）	0.633	0.729
高血压病	53（53.0）	82（50.6）	32（48.5）	0.336	0.846
糖尿病	24（24.0）	36（22.2）	18（27.3）	0.664	0.715

表4 不同基因型患者住院期间治疗情况比较［例（%）］

治疗	TT（100例）	CT（162例）	CC（66例）	χ²值	P值
左西孟旦	5（5.1）	14（8.6）	10（15.2）	4.783	0.084
重组人脑利钠肽	4（4.0）	11（6.8）	5（7.6）	1.156	0.561
多巴胺	22（22.0）	35（21.7）	13（19.7）	0.142	0.952
地高辛	55（55.0）	72（44.4）	20（30.3）	9.858	0.007
袢利尿剂	96（96.0）	156（96.3）	58（87.9）	5.949	0.051
醛固酮拮抗剂	93（93.0）	155（95.7）	55（83.3）	10.230	0.006
β受体阻滞剂	82（82.0）	129（79.6）	57（86.4）	1.431	0.489
ACEI/ARB	85（85.0）	131（80.9）	52（78.8）	1.179	0.555
抗血小板药	42（42.0）	74（45.7）	20（30.3）	4.585	0.101
抗凝药	45（45.0）	80（49.4）	31（47.0）	0.488	0.784

三、Kaplan-Meier分析rs10936599基因多态性对AHF患者生存率的影响

Kaplan-Meier生存曲线分析显示，携带较小等位基因C的AHF患者12个月生存率较TT基因型患者明显下降（TT vs CT，P=0.026；TT vs CC，P=0.002）。而CT基因型与CC基因型间AHF患者12个月生存率比较，差异无统计学意义（CT vs CC，P=0.232）（图1）。

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图1 不同基因型患者的生存曲线

四、多因素Cox回归模型评估AHF患者死亡的危险因素

为进一步验证rs10936599基因多态性是否与AHF的预后独立相关，我们将年龄、性别和基线资料比较中差异有统计学意义的4个临床变量（心率、血钾、是否使用地高辛、是否使用醛固酮拮抗剂）作为协变量纳入Cox回归模型，以患者12个月的生存状态为因变量（死亡=1，存活=0）。将TT基因型设定为参考基因型。在调整以上混杂变量后，Cox回归分析显示：CT和CC基因型均为AHF患者死亡的独立危险因素，携带CT基因型和CC基因型的AHF患者发生死亡的危险较TT基因型AHF患者明显增高（P=0.032，P=0.004）（表5）。

表5 不同基因型患者死亡危险因素的Cox回归分析

变量	B	SE	Wald χ²	HR（95%CI）	P值
TT	-	-	8.40	-	0.015
CT	0.74	0.35	4.61	2.10（1.07~4.12）	0.032
CC	1.09	0.38	8.38	2.96（1.42~6.19）	0.004

注：“-”代表无数据

讨论

AHF指心力衰竭症状和体征的快速恶化，是一种潜在威胁生命的疾病，其病因及其发病机制较为复杂，除冠心病、心肌病、心脏瓣膜病、高血压病等基础病因影响外，遗传因素对AHF发病的影响已经越来越被重视^{［12, 13, 14］}。目前认为，心力衰竭的发生发展是一个基因与环境相互作用的复杂的生物学过程，随着人类基因组计划的完成和精准医疗的发展，人们对遗传多样性的认识也在迅速发展，心力衰竭相关基因的研究呈上升势态^{［15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25］}。目前，国内外已有较多心力衰竭相关基因多态性的研究结果发表，如Sandip等^［21］研究报道白介素（interleukin，IL）-17A基因rs8193037位点多态性与心力衰竭的发生风险相关，其较小等位基因是心力衰竭发生的保护性因素（OR=0.76），该研究同时对心力衰竭患者的不良临床结局进行了12.7个月的前瞻性随访，结果显示IL-17受体A基因启动子区rs4819554位点多态性与心力衰竭患者心血管死亡风险增加有关（RR=1.28）。Wang等^［19］研究发现，ErbB4基因多态性（rs10932374、rs1595064、rs13003941和rs1595065）与中国北方汉族人群心力衰竭的发生风险、严重程度和预后相关。徐万忠等^［20］研究报道可以通过IL-6基因634、572位点多态性表达来预测严重心力衰竭患者的预后，随着心力衰竭患者病情加重，IL-6基因634、572位点的C等位基因及CC基因型表达明显下降。Zhang等^［22］研究了肌球蛋白重链相关RNA转录物（myosin heavy chain associated RNA transcripts，MHRT）基因多态性与心力衰竭风险及预后的关系，通过对心力衰竭患者进行3年的随访研究，结果发现MHRT基因rs7140721、rs3729829和rs3729825位点的多态性与心力衰竭的风险和预后相关。

心力衰竭相关基因多态性的研究发现扩展了我们对心力衰竭发生发展潜在遗传机制的认识，并为心力衰竭患者可能的遗传生物标志物的开发、寻找新的基于遗传背景的个体化治疗策略和预后评估方法提供巨大的潜力和空间。基于此，本研究从基因多态性角度研究端粒长度相关基因多态性位点rs10936599与AHF预后之间的关系。通过对不同基因型AHF患者的1年随访，结果发现，不同基因型AHF患者的病死率存在统计学差异，携带rs10936599位点较小等位基因C（CT/CC基因型）的AHF患者病死率明显高于TT基因型，并且在对不同基因型患者存在统计学差异的基线指标（心率、血钾、是否使用地高辛、是否使用醛固酮拮抗剂）进行校正的情况下，COX回归分析显示携带rs10936599位点较小等位基因C的CT和CC基因型仍与AHF的不良预后有关，是预测AHF患者1年内死亡的独立危险因素，CT和CC基因型预测AHF患者1年内发生死亡的风险分别为TT基因型的2.10倍（95%CI：1.07~4.12）和2.96倍（95%CI：1.42~6.19）。

rs10936599多态位点定位于常染色体3q26.2上的TERC基因附近的MYNN基因上，其与TERC基因内的SNPs存在较强的连锁不平衡。TERC为端粒酶组分之一，端粒酶可以自身的TERC为模板，在端粒酶反转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）的作用下合成新的端粒DNA重复序列，添加到染色体末端以保证端粒的正常修复和端粒长度的维持。文献报道^［26］rs10936599位点变异与端粒长度缩短有关，并且位点变异常常与较差的遗传表型相关，如Wang等^［27］报道rs10936599位点变异可用于评估膀胱癌的遗传风险；Chubb等^［28］报道rs10936599位点多态性与多发性骨髓瘤的发生有关，另有研究^［29］报道冠心病患者与正常对照组比较，rs10936599多态位点的等位基因频率分布不同，提示该多态位点可能与冠心病的发病有关。端粒长度参与了原发性高血压、冠心病、动脉粥样硬化、心力衰竭、脑卒中等年龄相关疾病的发生发展，端粒长度也越来越被认为是衡量年龄相关疾病风险的临床指标^{［6，30, 31, 32］}。基于此，本研究选择了参与端粒长度调节的TERC基因附近的rs10936599作为待测SNP与AHF预后的相关性进行研究，研究结果与我们预想结果一致，rs10936599位点的基因多态性与AHF患者的死亡独立相关。rs10936599位于5'UTR区，笔者推测其可能通过影响转录因子结合区域进而影响基因转录，并最终导致蛋白表达的变化，从而影响AHF患者的病情进展及预后表型变化。

综上，MYNN基因的rs10936599位点多态性与AHF患者的预后有关，CC和CT基因型是预测AHF患者12个月不良预后的独立危险因素。本研究提示MYNN基因的rs10936599多态位点可能成为预测AHF患者预后不良的新指标，研究结果将有利于更好地阐明AHF患者的遗传相关机制，为开发新的疾病治疗方法提供新的分子靶点。由于本研究为单中心研究，纳入的样本数量相对较小，后期有必要继续扩大样本量对rs10936599多态位点与AHF患者预后的相关性作进一步验证。

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