西宁地区某三甲医院ICU 耐碳青霉烯类肠杆菌主动筛查与感染的单中心研究

蒋辛; 潘纯; 黄文辉; 甘桂芬

doi:10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2023.02.008

中华重症医学电子杂志 >

2023 , Vol. 09 >Issue 02: 178 - 184

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2023.02.008

临床研究

西宁地区某三甲医院ICU 耐碳青霉烯类肠杆菌主动筛查与感染的单中心研究

蒋辛 ,
潘纯 ,
黄文辉 ,
甘桂芬 ^,^†

展开

810000 西宁，青海大学附属医院重症医学科
210009 南京，江苏省重症医学重点实验室　东南大学附属中大医院重症医学科
810000 西宁，青海大学附属医院检验科

通信作者：甘桂芬，Email：xzhd1991@163.com

Copy editor: 卫轲

收稿日期: 2022-04-15

网络出版日期: 2023-06-28

基金资助

青海省重症肺炎救治技术集成应用项目(2019-SF-133)

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。

收起

A study on active CRE screening and CRE infection in anal swabs in Intensive Care Units in Qinghai area

Xin Jiang ,
Chun Pan ,
Wenhui Huang ,
Guifen Gan ^,^†

Expand

Department of Critical Care Medicine, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810000, China
Jiangsu Provincial Laboratory of Critical Care Medicine, Department of Critical Care Medicine, Zhongda Hospital, School of Medicine, Southeast University, Nanjing 210009, China
Department of Laboratory Medicine, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810000, China

Corresponding author: Gan Guifen, Email: xzhd1991@163.com

Received date: 2022-04-15

Online published: 2023-06-28

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Fold

摘要

目的

分析青海大学附属医院ICU耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）的定植及感染现状，评估CRE定植对CRE感染的影响，为医院CRE感染的预防和控制提供科学依据。

方法

采用前瞻性、观察性研究方法，对2020年12月至2021年12月期间入住青海大学附属医院ICU并满足纳入及排除标准的患者进行肛拭子CRE主动筛查，收集患者CRE主动筛查结果及CRE感染情况。

结果

本研究共筛查296例患者，18例患者CRE定植阳性，定植率为6.08%（18/296）。研究期间共有6例患者发生CRE感染，感染率为2.03%（6/296），CRE感染患者中有4例CRE定植阳性，CRE感染患者的定植率为66.67%（4/6），非CRE感染患者的定植率为4.83%（14/290）。CRE定植与CRE感染存在一致性（Kappa=0.312，P＝0.000）。6例CRE感染患者有4例死亡，CRE感染的病死率为66.67%（4/6）。CRE定植菌株以大肠埃希菌为主，酶型主要为新德里金属β-内酰胺酶（NDM）型。CRE感染菌株以肺炎克雷伯菌为主，酶型主要为NDM型。

结论

CRE定植患者具有更高的CRE感染风险，对ICU CRE感染的高危人群进行肛拭子主动筛查可及早发现CRE定植菌株的存在，有利于CRE感染的预防控制。

关键词： ICU; 耐碳青霉烯肠杆菌; 主动筛查; 定植; 感染

本文引用格式

蒋辛 , 潘纯 , 黄文辉 , 甘桂芬 . 西宁地区某三甲医院ICU 耐碳青霉烯类肠杆菌主动筛查与感染的单中心研究[J]. 中华重症医学电子杂志, 2023 , 09(02) : 178 -184 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2023.02.008

Abstract

Objective

To analyze the current status of Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) colonization and infection in ICU of Qinghai University Affiliated Hospital, and to evaluate the impact of CRE colonization on CRE infection.

Methods

A prospective study was performed. Patients who were admitted to the ICU of Qinghai University Affiliated Hospital and met the inclusion and exclusion criteria from December 2020 to December 2021 were actively screened for CRE with anal swabs. The results of active CRE screening and CRE infection were collected.

Results

A total of 296 patients were included in this study, and 18 patients were positive for CRE colonization, with a colonization rate of 6.08% (18/296). During the study period, a total of 6 patients developed CRE infection, with a rate of 2.03% (6/296). Four patients with CRE infection had a positive results of CRE colonization, with a colonization rate of 66.67% (4/6). By contrast, the colonization rate in non-CRE infected patients was 4.83% (14/290). CRE colonization had a consistent relationship with CRE infection (Kappa=0.312, P=0.000). Four of 6 patients with CRE infection died, with mortality rate of 66.67% (4/6). The CRE colonization strains were mainly Escherichia coli with mainly NDM type. Klebsiella pneumoniae was the main strain of CRE infection with a mainly NDM type.

Conclusion

CRE colonized patients have a higher risk of CRE infection. Active anal swab screening for high-risk patient is helpful to detect CRE colonized strains early, which is beneficial to the prevention and control of CRE infection.

Key words： Intensive care unit; Active screening; Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae; Colonization; Infection

肠杆菌科细菌是医院获得性感染的常见致病菌，发病率高、病死率高。碳青霉烯类药物是治疗产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum beta-lactamases，ESBLs）肠杆菌的“最后防线”^［1］。但由于该类药物的不规范使用，耐碳青霉烯类肠杆菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）成为新的问题。自2001年首次报道了CRE以来，CRE在全世界范围迅速传播，引起广泛关注^［2］。美国现已将CRE列为耐药细菌感染的“紧急威胁”。CRE感染患者病死率高，且面临着无药可用的困境，给临床抗感染治疗带来了极大的挑战^［3］。因此，CRE感染的预防越来越受到关注。CRE感染与多种因素有关，McConville等^［4］证实CRE定植是CRE感染的独立危险因素。2017年WHO在CRE预防与控制的指南中，建议对CRE感染的高危人群进行主动筛查。主动筛查可以及时发现CRE肠道定植的存在，尽早采取有效的预防控制措施，减少CRE在病房的传播^{［5, 6］}。ICU患者病情危重、免疫力低下、有创操作多，是CRE感染的高危科室，较普通病房有更高的CRE定植压力和感染压力^［7］。本研究以青海大学附属医院ICU为依托，对入住ICU的高危患者进行肛拭子CRE主动筛查，评估ICU CRE的定植现状及CRE定植与感染的关系。

对象与方法

一、研究对象

选取2020年12月至2021年12月期间入住青海大学附属医院ICU患者，分别在入住第1、7、14、30、60天或出ICU前进行肛拭子CRE主动筛查。当患者无法满足以上所有时间要求时，按照先发生事件采集。

二、纳入与排除标准

（一）纳入标准

根据美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、WHO、中国专家共识制定^{［8, 9, 10］}，满足以下任一标准即可纳入本研究：（1）存在免疫系统疾病患者；（2）接受气管插管、深静脉置管等侵入操作的患者；（3）长期接受抗菌药物、激素治疗的患者；（4）近半年有医疗机构住院史及多次住院的患者等。

（二）排除标准

（1）既往CRE感染患者；（2）入住ICU时间＜48 h；（3）临床资料缺失的患者；（4）年龄＜18周岁。

三、方法

（一）主要材料及仪器

1. 材料：CRE显色平板（上海欣中生物工程有限公司）、血平板［赛默飞世尔生物化学制品（北京）有限公司］、Mueller-Hinton琼脂平板（郑州人福博赛生物技术有限责任公司）、碳青霉烯酶缓冲液（珠海迪尔生物工程有限公司）、亚胺培南药敏纸片（Oxoid生物公司）、肛拭子取样拭子（泰州市荣飞器械厂）。

2. 仪器：质谱仪（法国梅里埃公司）、细菌培育箱等［赛默飞世尔科技（中国）有限公司］、VITEK 2 COMPACT全自动微生物药敏仪（法国梅里埃公司）、比浊度仪等。

（二）标本采集与送检

由专业人员严格按照《临床微生物学检验标本的采集和转运》（WS/T 640-2018）进行标本采集和送检^［11］。

（三）细菌培养、鉴定及酶型鉴定

将标本接种于CRE显色平板，置于细菌培育箱培育24 h后观察细菌生长情况并进行菌株分离，将分离菌株置于细菌培育箱培育24 h后采用法国梅里埃公司VITEK 2 COMPACT质谱仪进行菌种鉴定；对于鉴定结果为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌等目标菌使用纸片扩散法进行亚胺培南药敏试验及酶型鉴定。

（四）CRE感染与定植的判断

（1）将患者血培养或其他无菌部位检出CRE阳性，判定为感染；（2）尿、痰、伤口、粪便等感染则根据CDC和国家健康安全网标准和我国卫生部门在2001年发布的《临床感染诊断标准（试行）》判定；（3）将肛拭子CRE筛查阳性，但不符合感染标准则判定为定植^{［12, 13］}。

（五）临床资料收集

收集患者的相关临床信息，如姓名、性别、年龄、检出菌株、酶型、CRE感染时间、标本来源、药敏结果等。

四、统计学分析

运用SPSS 25.0统计软件对相关数据进行分析。计数资料以例（%）表示，采用χ²检验；对于双向有序的二分类资料，则用Kappa分析和配对χ²等统计学方法进行一致性分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、肛拭子CRE主动筛查情况

研究期间共对296例患者进行肛拭子CRE主动筛查，筛检出18例患者CRE定植阳性，定植率为6.08%（18/296），该部分患者主要为外院转入和外科转入；研究期间共有6例患者确诊CRE感染，CRE感染率为2.03%（6/296），其中CRE定植阳性有4例，CRE感染患者的定植率为66.67%（4/6）（表1）。

表1 CRE定植阳性患者及CRE感染患者来源分布情况

患者来源	CRE筛查阳性		CRE感染
患者来源	例数	百分比（%）	例数	百分比（%）
外院转入	7	38.89	3	50.00
脑外科	1	5.56	0	0
肝胆外科	1	5.56	1	16.67
口腔外科	3	16.67	0	0
心内科	1	5.56	0	0
神经内科	0	0	1	16.67
急诊外科	1	5.56	0	0
急诊内科	1	5.56	0	0
消化科	1	5.56	0	0
肾病内科	1	5.56	1	16.67
介入科	1	5.56	0	0
合计	18	100.0	6	100.0

注：CRE为耐碳青霉烯类肠杆菌

根据患者住院期间CRE主动筛查结果及住院期间CRE感染情况，利用Kappa检验和配对χ²两种统计学方法对数据进行分析，结果显示Kappa值=0.312，χ²＝0，P＝0.000（表2），表明肛拭子主动筛查与CRE感染存在一致性。

表2 CRE感染与肛拭子CRE检出结果交叉表

CRE感染	肛拭子筛查结果		合计
CRE感染	阳性	阴性	合计
是	4	2	6
否	14	276	290
合计	18	278	296

注：CRE为耐碳青霉烯类肠杆菌

二、肛拭子CRE主动筛查菌株及酶型检出情况

18例CRE定植阳性患者中共检出19株菌株（1例患者同时检出大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌），包括12株大肠埃希菌、5株肺炎克雷伯菌和2株阴沟肠杆菌；12例大肠埃希菌均为产新德里金属β-内酰胺酶Ⅰ（New Delhi metallo-β-lactamase-1，NDM-1）型，2例阴沟肠杆菌为产NDM型，5株肺炎克雷伯菌中4例为产NDM型肺炎克雷伯菌、1例为产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC）型肺炎克雷伯菌（表3）。

表3 肛拭子CRE主动筛查菌株及酶型检出情况

病原体	例数	构成比（%）	主要酶型	例数	构成比（%）
大肠埃希菌	12	63.15	NDM	12	63.15
肺炎克雷伯菌	5	26.32	NDM	4	21.05
			KPC	1	5.26
阴沟肠杆菌	2	10.53	NDM	2	10.53

注：CRE为耐碳青霉烯类肠杆菌；NDM-1为新德里金属β-内酰胺酶；KPC为肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶

三、CRE感染患者一般信息汇总

6例CRE感染患者中2例为脑血管病变，2例为弥漫性腹膜炎，1例为胆管癌，1例为系统性红斑狼疮；3例患者住院期间有剖腹探查手术史；2例患者发生腹腔CRE感染，2例患者为CRE血流感染，1例患者发生CRE肺部感染，1例患者同时合并腹腔感染和血流感染。6例感染患者共检出6株菌株，包括3株肺炎克雷伯菌、2株阴沟肠杆菌和1株大肠埃希菌，标其酶型分布为产NDM型肺炎克雷伯菌2例、产NDM型阴沟肠杆菌2例和产NDM型大肠埃希菌1例，仅1例为产KPC型肺炎克雷伯菌，其中4例患者感染前有CRE定植，检出菌株及酶型与CRE定植菌株及酶型一致。

该部分患者CRE感染前均有抗生素暴露史，3例患者使用过头孢菌素类抗生素，3例患者使用过β-内酰胺酶抑制剂，3例患者使用过碳青霉烯类抗生素，3例患者使用过四环素类抗生素，2例患者使用过喹诺酮类抗生素，4例患者多次更换抗生素。6例CRE感染患者一般情况具体见表4。

表4 6例CRE感染患者一般情况统计

患者编号	性别	年龄（岁）	患者来源	主要诊断	住院时间（d）	ICU住院时间（h）	既往病史	是否多次住院	此次腹部手术	CRE感染情况				CRE定植情况
患者编号	性别	年龄（岁）	患者来源	主要诊断	住院时间（d）	ICU住院时间（h）	既往病史	是否多次住院	此次腹部手术	标本来源	检出菌株	检出酶型	感染前抗生素使用情况	菌株	酶型	预后
1	男	58	外院转入	脑出血	57	1370	糖尿病、高血压	是	否	血液	Kpn	NDM型	莫西沙星、替加环素、比阿培南	Kpn	NDM型	死亡
2	女	67	肝胆转入	胆管癌	82	160	尿失禁	是	剖腹探查	血液、腹腔引流液	Eco	NDM型	头孢他啶、亚胺培南	Eco	NDM型	转肝胆外
3	女	61	外院转入	弥漫性腹膜炎	23	549	无	是	剖腹探查	腹水/腹腔冲洗液	Ecl	NDM型	头孢他啶	Ecl	NDM型	出院
4	女	48	肾内科转入	SLE	26	166	房间隔缺损	是	否	血液	Kpn	KPC型	头孢哌酮钠/舒巴坦钠、莫西沙星	Kpn	KPC型	死亡
5	男	86	神内科转入	脑梗死	29	695	高血压	否	否	支气管肺泡灌洗液	Kpn	NDM型	头孢呋辛、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、替加环素	-	-	死亡
6	男	72	外院转入	弥漫性腹膜炎	79	1892	高血压	否	开腹手术	腹腔引流液	Ecl	NDM型	头孢哌酮钠/舒巴坦钠、替加环素、比阿培南	-	-	死亡

注：CRE为耐碳青霉烯类肠杆菌；NDM-1为新德里金属β-内酰胺酶；KPC为肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶；SLE为系统性红斑狼疮；Kpn为耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌；Eco为耐碳青霉烯类大肠埃希菌；Ecl为耐碳青霉烯类阴沟肠杆菌；“-”表示无数据

讨论

近年来CRE感染及其广泛传播已成为全球公共卫生健康的巨大威胁。据2021年中国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）监测数据显示^［14］，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别由2005年的3.0%和2.9%增加到了2021年的23.1%和24.4%，且近几年一直保持在较高检出水平。ICU是CRE感染的“重灾区”。美国部分医院ICU CRE感染率高达1.5%~8.7%^［15］。在本研究中CRE感染率为2.03%，相对较低，分析原因如下：（1）CHINET监测数据显示，青海省CRE感染率偏低，本研究结果与之一致；（2）因本研究采取主动筛查，可及早发现CRE定植的存在，及时采取预防控制措施，减少了CRE感染的发生及其传播；（3）本研究样本量较少，且为单中心研究，存在选择偏倚。

CRE定植是CRE感染的独立危险因素^［16］。CRE定植在医疗机构普遍存在，美国芝加哥的一项调查显示CRE在急重症患者中平均定植率高达30%^［17］。本研究CRE定植率为6.08%，明显低于国外研究水平。CRE定植会增加CRE感染机会，CRE定植患者有将近50%可在30 d内发展为CRE感染，感染概率为非定植的10.8倍^［4］。本研究中，CRE筛查阳性患者有22.22%发生CRE感染，而非定植患者仅0.72%发生CRE感染。在进一步对CRE定植和感染的一致性分析中，Kappa=0.312，P=0.000，这一研究结果与其他相关研究^［18］一致，表明CRE定植患者更容易发生CRE感染。抗菌药物暴露是CRE感染的危险因素，尤其是碳青霉烯类抗生素、氟喹诺酮类及头孢菌素类抗菌药物的使用会增加CRE感染的风险^{［19, 20, 21］}。近年国内研究发现，β-内酰胺酶抑制剂的使用也是CRE感染的高危因素^［22］。本研究中，6例CRE感染患者在感染前大多使用过头孢菌素类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、β-内酰胺酶复合抑制剂等抗菌药物。

CRE感染与较高的病死率相关。国内有研究指出，CRE感染较非CRE感染者有更高的病死率，可高达42%^［23］，同时还将延长住院时间、增加经济负担^［3］。CRE可导致肺部、尿道、血液、腹腔等部位发生感染。CRE导致的血液感染全因病死率最高，约70%^［24］。本研究中，6例CRE感染患者中有4例死亡，病死率为66.67%，其中有3例患者发生CRE血液感染后2例死亡。研究证明，CRE腹腔感染的病死率高于非CRE感染患者^［25］。本研究中，3例患者住院期间发生腹腔感染后1例死亡。CRE感染导致高病死率与以下因素有关：（1）CRE感染时，病原菌可通过释放内毒素、炎性物质等刺激机体产生多种炎症反应，导致毛细血管扩张、通透性增加、微循环障碍，进一步出现脓毒血症、脓毒症休克、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的发生，最终导致患者死亡；（2）入住ICU患者原发病重，抵抗力差，常合并感染、缺血、缺氧等有害因素，导致患者抵抗病原菌的能力进一步下降；（3）CRE对绝大多数抗菌药物耐药，可使用的抗生素少，治疗非常困难^［26］；（4）CRE感染时经验性抗菌治疗不足、初始抗菌治疗不充分与CRE感染的死亡相关^［27］。

本研究对CRE菌株的耐药酶型进行了鉴定。碳青霉烯酶的产生是CRE耐药的主要机制^［28］。Ambler分子分类法将碳青霉烯酶分为A、B和D三类。A类为丝氨酸碳青霉烯酶，KPC型为代表；B类为金属β类酰胺酶，NDM、亚胺培南酶（Imipenem，IMP）、维罗纳整合子编码金属-β-内酰胺酶（Verona integron-encodedmetallo-β-lactamase，VIM）型为代表；D类为唑西林酶（Oxacillinase，OXA）-48型丝氨酸碳青霉烯酶。其中KPC型、NDM型碳青霉烯酶是我国常见酶型^［29］，成人以KPC型碳青霉烯酶为主^［30］。青海省CRE酶型分布有不同表现，据我院2020年细菌耐药性统计分析数据显示，青海地区CRE以产NDM型大肠埃希菌和产KPC型肺炎克雷伯菌为主。本研究中，CRE定植菌株及感染菌株均以NDM型碳青霉烯酶为主。该结果与我国报道的以产KPC型为主^［31］存在区别，但与国外研究^［32］报道的以NDM型为主一致。该差异的出现可能与以下原因有关：（1）碳青霉烯酶的种类可根据国家、地区、医院、人群、菌种的不同而存在分布差异^{［33, 34, 35］}。同时国内研究^［29］显示CRE酶型分布存在地域差异，在山西、陕西、江西、吉林检测到肺炎克雷伯菌的耐药基因以blaNDM为主，而大部分地区大肠埃希菌以NDM型碳青霉烯酶最为常见，该差异的出现考虑与CRE及碳青霉烯酶基因独特的分布模式并在特定区域传播有关。但本研究尚未对耐药酶型的基因进行进一步检测，需进一步研究证实。（2）编码NDM耐药基因可由不同类型的可转移质粒携带，不仅通过克隆扩增促进NDM的传播，并可通过blaNDM6实现菌株间和菌种间水平转移进行传播^［36］，这导致NDM型碳青霉烯酶有广泛传播的可能，但该部分也尚待进一步研究证实。（3）患者有NDM流行地区旅居史可能导致患者成为NDM携带者或感染者造成NDM的传播和流行^［37］，遗憾的是本研究该部分数据缺失，尚无法研究。（4）NDM可在不同区域和不同宿主中广泛存在，而在中国家禽、牲畜中也可以发现携带blaNDM的IncX3质粒的大肠埃希菌，这也可能成为NDM传播的来源^{［38, 39, 40］}。（5）抗菌药物的使用是CRE感染的高危因素，但不同种类抗菌药物的选择压力是否与NDM的产生有关尚需要更多进一步研究^{［41, 42］}。

综上所述，本研究局限地分析了青海大学附属医院ICU CRE定植情况，尚不能代表该地区其他医院的现状，但可为该医院ICU CRE感染防控重点提供依据，同时为其他地区及全国的研究提供数据支持。ICU是CRE感染的高危科室，在预防控制CRE感染时应注意以下几点：（1）通过进行肛拭子CRE主动筛查措施可以及早发现CRE定植情况，进一步采取有效预防控制措施，减少其在ICU病房的传播及CRE感染的发生；（2）NDM型耐药酶型传播快，有造成大规模流行的可能，应对产NDM型CRE给予重视；（3）应加强对抗菌药物的管理，规范使用抗生素。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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