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2023 , Vol. 09 >Issue 03: 225 - 240

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2023.03.001

专家共识

脓毒症相关的血小板减少症临床诊疗中国专家共识

  • 脓毒症相关的血小板减少症临床诊疗中国专家共识专家组
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通信作者：陈德昌，Email：

Copy editor: 卫轲

收稿日期: 2023-07-19

  网络出版日期: 2023-11-27

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Chinese expert consensus on the clinical diagnosis and treatment of sepsis induced thrombocytopenia

  • Task Force on Chinese expert consensus on the clinical diagnosis and treatment of sepsis induced thrombocytopenia
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Received date: 2023-07-19

  Online published: 2023-11-27

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摘要

血小板减少症是指外周血中血小板计数（platelet，PLT）<100×109/L而引起的临床综合征。据报道有13.0%~44.1%的重症患者可能发生血小板减少症，且血小板减少的程度是重症患者预后的重要预测指标之一。重症患者发生血小板减少症的原因众多，其中脓毒症相关的血小板减少症（sepsis induced thrombocytopenia，SIT）最为常见，约占50%。SIT的发生不仅延长重症患者ICU住院时间、机械通气时间及血管活性药物使用时间，同时可能导致出血相关性不良事件及全因病死率增加。目前尚缺乏SIT的监测、诊断及治疗规范，因此中华医学会重症医学分会专家制定《脓毒症相关的血小板减少症临床诊疗中国专家共识》，以期对此疾病进行规范化管理。

本文引用格式

脓毒症相关的血小板减少症临床诊疗中国专家共识专家组 . 脓毒症相关的血小板减少症临床诊疗中国专家共识[J]. 中华重症医学电子杂志, 2023 , 09(03) : 225 -240 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2023.03.001

血小板减少症是指外周血中血小板计数（platelet，PLT）<100×109/L而引起的临床综合征。据报道有13.0%~44.1%的重症患者可能发生血小板减少症，且血小板减少的程度是重症患者预后的重要预测指标之一［1-2］。重症患者发生血小板减少症的原因众多，其中脓毒症相关的血小板减少症（sepsis induced thrombocytopenia，SIT）最为常见，约占50%。SIT的发生不仅延长重症患者ICU住院时间、机械通气时间及血管活性药物使用时间，同时可能导致出血相关性不良事件及全因病死率增加。目前尚缺乏SIT的监测、诊断及治疗规范，因此中华医学会重症医学分会专家制定《脓毒症相关的血小板减少症临床诊疗中国专家共识》，以期对此疾病进行规范化管理。

方法学

一、共识制定流程

本共识经撰写组专家5轮会议讨论后最终定稿。撰写组首先确定本共识需阐述的临床问题，经查阅文献后指定每个问题的负责人员。所有问题都是通过“PICO”原则进行构建，即研究人群（patient）、干预措施（intervention）、对照措施（comparison）和结局（outcome），由此定义文献检索的纳排标准。
撰写团队以重症医学科（intensive care unit）、重症患者（critically ill patients）、脓毒症（sepsis）、血小板减少症（thrombocytopenia）、流行病学（epidemiology）、诊断（diagnosis）、危险因素（risk factors）、预防（prevention）、临床管理（clinical management）、治疗（treatment）等为关键词，通过对PubMed、Embase、CBM（包括万方、知网、维普）等数据库中于2010至2020年发表的研究论文进行检索。为保证资料完整性，还查找了同时期Lilacs及Cochrane Central等数据库，共获取相关参考文献1089篇。
共识撰写小组成员采用GRADE方法对文献证据质量进行评价，将证据质量级别分为高质量证据和低质量证据，推荐强度分为“强推荐”和“弱推荐”两类，对没有足够循证医学证据的推荐，采用专家意见（expert opinion）来表述。强推荐时，推荐意见表述为“推荐”或“不推荐”；弱推荐时，推荐意见表述为“建议”或“不建议”；专家意见表述为“专家建议”或“专家不建议”（表1）。每个临床问题的推荐意见及其推荐强度最终都须经过专家组讨论和投票表决，至少需要75%的专家同意，对于强推荐和专家建议至少需要90%的专家同意。
表1 根据GRADE方法提出的共识推荐建议
等级 推荐 证据
Grade 1+ 强推荐：“推荐” 高质量的证据
Grade 2+ 弱推荐：“建议” 低质量的证据
专家意见 以专家意见形式提出的建议：“专家建议”或“专家不建议” 证据不足
Grade 2- 弱推荐：“不建议” 低质量的证据
Grade 1- 强推荐：“不推荐” 高质量的证据

二、SIT的定义及病理生理机制

SIT定义为在脓毒症病程的任何阶段发生的全血样本PLT<100×109/L，并排除其他原因导致的血小板减少［3-4］。参考国内血液学及肿瘤领域对血小板减少程度的分级［5,6,7］，特别是PLT水平与临床出血风险的关系，将SIT分为4级（表2）。
表2 血小板减少数量与严重程度分级
严重程度 PLT 出血倾向 备注
轻度减少 50×109/L~100×109/L 一般无出血倾向 可以不予治疗，可酌情进行小手术
中度减少 30×109/L~50×109/L 有出血倾向 不推荐进行手术
重度减少 10×109/L~30×109/L 出血倾向增加 对于ITP患者应慎输血小板
极重度减少 <10×109/L 大部分患者有皮肤及黏膜出血症状 可发生颅内出血等危及生命的并发症

注：PLT为血小板计数；ITP为特发性血小板减少性紫癜

在ICU住院期间，重症患者的PLT减少程度与脓毒症的危重程度呈正相关，PLT的变化对患者预后有重要的预测价值［2，8］。现阶段经研究发现，参与SIT的4种机制包括：血小板生成减少、血小板消耗增加、稀释所致假性血小板减少，以及脾脏对血小板的集聚等导致血小板减少［9,10,11］（表3）。
表3 SIT发生的主要机制
机制类型 病理生理过程
血小板生成减少 血小板由骨髓中的巨核细胞产生，受肝脏所产生的TPO调节。脓毒症导致单核细胞和巨噬细胞对巨核细胞和其他造血细胞的主动吞噬作用，导致血小板生成减少
血小板消耗和破坏增加 脓毒症的病原微生物及其产物通过介导释放多种炎症因子损伤血管内皮、激活血小板。血小板附着在血管内皮细胞上，进而激活凝血系统，刺激纤溶酶原激活物抑制物释放，抑制纤溶系统，造成DIC，进而导致血小板的大量消耗[1]。细菌及代谢产物通过免疫途径激活补体、破坏血小板，在部分患者体内可出现抗血小板自身抗体，导致血小板与抗体结合，进而免疫识别，使得消耗增加
血小板丢失增加 脓毒症患者发生各种原因的活动性出血，包括手术、消化道应激性溃疡出血，以及女性患者月经期的出血，均可导致血小板减少。体外循环、体外膜肺氧合、血液净化治疗（全血灌流、血液滤过等）治疗过程中损失血液成分，是造成血小板减少的重要因素
血小板在脾脏的集聚 脾脏内储存的血小板占血液中的1/3，输注血小板后，也会有约30%的血小板储存于脾脏中。脓毒症患者的血小板可因通过脾索的速度减慢致使血小板接触脾巨噬细胞的时间延长，加上淤血等因素造成血小板形态改变，脾脏还分泌抑制血小板从骨髓释放的因子，综合造成脾脏对血小板的集聚、扣押和隔离，使得外周血中血小板减少。脓毒症引发的全身炎症状态下，血小板可向肺毛细血管和肝血窦迁移并被扣押和聚集，进一步导致血小板减少

注：SIT为脓毒症相关的血小板减少症；TPO为血小板生成素；DIC为弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血（disseminated inravascular coagulation，DIC）是SIT的重症阶段，对脓毒症病理过程亦有重要影响［12,13,14］。近年来一些分子机制探索加深了对SIT的认识，其中凝血酶过度激活、组蛋白释放以及血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）裂解蛋白酶（ADAMTS13）耗尽等均参与了SIT［1，11，15］。凝血酶过度激活增加了血小板活化，造成血小板过度消耗［9］。另外，噬血细胞活化在SIT患者中也很常见。细胞外组蛋白在细胞损伤过程中释放，可诱导血小板聚集。动物模型证实输注组蛋白可导致PLT迅速下降并伴有组织损伤［16］。在严重脓毒症患者中也进一步证明血浆组蛋白水平与血小板减少症相关［10］。

临床问题

临床问题1：SIT发生的风险因素包括哪些？
一项包含24个临床研究，6894例患者的荟萃分析［11］，针对ICU患者发生血小板减少的风险因素进行了多元logistic回归，结果显示患者基础状态，疾病因素，多种医源性因素（检查、治疗、药物）及疾病严重程度等与SIT的发生有关（表4）。其中，患者的疾病严重程度、器官功能障碍、脓毒症以及肾脏功能损害是血小板减少发生的独立风险因素。
表4 SIT相关的风险因素
类型 风险因素
基础状态 高龄、血清肌酐升高、血清胆红素升高、术前PLT低、入院时高C反应蛋白水平
疾病因素 脓毒症、DIC、非颅脑损伤
检查因素 胃肠道诊断、动脉或中心静脉导管置入、肺动脉导管置入
治疗因素 新鲜冰冻血浆输注、透析治疗、主动脉内球囊反搏术
药物因素 高剂量血管活性药、非甾体抗炎药、化疗药
疾病严重程度 较高的SOFA评分、休克、较高的创伤评分

注：SIT为脓毒症相关的血小板减少症；PLT为血小板计数；DIC为弥散性血管内凝血；SOFA为序贯器官衰竭评估

临床问题2：SIT的实验室检测指标包括哪些？
为正确识别SIT，帮助临床判断其严重程度，并进行临床决策，建议对PLT及变化趋势、血小板功能、血栓弹力图（thromboelastography，TEG）、抗血小板抗体、骨髓巨核细胞、毛细血管脆性试验、与血小板减少相关的凝血功能等指标进行监测。
【推荐意见1】建议动态监测脓毒症患者的PLT及变化趋势，有助于判断SIT患者的预后。（Grade 2+；弱推荐）
理论依据：一项法国前瞻性多中心研究纳入了1495例脓毒症患者，发现24 h内PLT减少与脓毒症28 d死亡风险增加相关［17］，这是首个在大样本ICU患者中研究脓毒症早期血小板减少与28 d生存预后相关性的研究。一项纳入980例脓毒症患者的多中心、回顾性队列研究发现，伴有血小板减少的脓毒症患者的住院时间及脏器功能恢复时间延长、出血事件增加、病死率显著增高［18］。相关的荟萃分析也证实，血小板减少会增加脓毒症患者休克、急性肾损伤和急性呼吸窘迫综合征的发生率，进而增加患者的病死率［19］，其机制可能与重度血小板减少会导致更多炎症因子释放，从而激活内皮细胞和补体信号通路，引起失衡的机体反应相关［20］。除此以外，PLT的动态变化，即住院后血小板减少程度［21］，或者住院期间持续性PLT未恢复，可能和脓毒症患者的病死率更相关［22］。一项前瞻性观察性研究发现，脓毒症导致的血小板下降具有“双向性”特点，即脓毒症的早期（第1~4天内）出现血小板的明显下降，之后随着病情的好转，PLT会逐渐升高，一旦失去了这种“双向性”，出现持续性血小板减少，则提示患者的预后不良［23］。
【推荐意见2】建议SIT患者进行TEG检测，以便快速全过程监测凝血功能，正确评估血小板的功能。（Grade 2+；弱推荐）
理论依据：TEG除用来监测抗凝药物效果、出血风险外，越来越多地被应用于脓毒症患者的凝血功能检测中。TEG参数包括：R值（凝血反应时间）、κ值（血液凝固时间）和α角（凝固角）、MA（最大振幅）、LY30（血凝块振幅衰减的百分比）和EPL（血凝块将要溶解的百分比），其参数在动、静脉血中的结果没有差异［24］。TEG中MA主要反映血小板的聚集功能，研究发现脓毒症患者较长时间保持低水平MA是影响其28 d病死率的独立预测因素［25］。一项纳入104例脓毒症患者的单中心、前瞻性研究发现，和常规的凝血检测相比，TEG可以更精确地诊断脓毒症患者的凝血状态。脓毒症患者常呈现高凝状态，而脓毒性休克患者则呈现低凝状态，表现为R值、κ值延长，α角、MA减小，LY30及EPL延长［26］，这与其他两项单中心前瞻性研究结论类似［27-28］。脓毒症伴发DIC的患者，其TEG也表现为R值、κ值延长，α角、MA减小的低凝状态，而在没有DIC的患者中，TEG呈高凝状态［29-30］。因此，TEG对鉴别脓毒症是否合并DIC具有一定的诊断价值。
【推荐意见3】建议对于多次输注血小板且效果不佳的SIT患者，需检测血清抗血小板抗体。（专家意见）
理论依据：抗血小板抗体是自身抗体的一种，随着输注血小板次数的增加，患者体内血小板相关抗体会增加，进而影响血小板输注效果，这也是临床上出现血小板输注无效（platelet transfusion refractoriness，PTR）的重要原因［31-32］。对于需要反复输注血小板的SIT患者，可以监测该指标，有利于评价血小板输注效果。血小板相关免疫球蛋白G（platelet-associated immunoglobulin G，PAIgG）是临床上最常用于检测的抗血小板抗体，其在自身免疫性和非免疫性血小板减少症中均可升高［33］，在免疫性血小板减少症中的升高更为明显［34］。另外，PAIgG 的动态变化可以用于自身免疫性血小板减少症的疗效评估和预后判定［35-36］。
【推荐意见4】建议SIT患者进行脓毒症相关的凝血功能障碍评分，以便早期筛查脓毒症合并DIC。（Grade 2+；弱推荐）
理论依据：由于血小板参与凝血的第三个阶段——血小板黏附期，因此监测凝血功能指标，包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、D-D二聚体，对评估SIT有重要的参考意义［37］。研究显示，脓毒症发生的2周内凝血功能异常的发生率为38.7%~45.9%，凝血功能异常可反映脓毒症病情的严重程度［38］。
DIC是脓毒症不良预后的独立危险因素［39］。国际血栓和出血协会（the International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）发布的共识提示DIC与脓毒症严重程度相关。Yamakawa等［40］的回顾性研究纳入了2663例成人脓毒症患者，结果显示若在ISTH显性DIC诊断标准评分为3分时及早开始抗凝治疗可以降低患者病死率。本共识采用的脓毒症诱导的凝血功能障碍（sepsis-induced coagulopathy，SIC）评分参照ISTH DIC科学标准小组委员会制订（表5）。一项纳入1498例患者的回顾性研究显示，死亡患者的SIC评分显著高于幸存者（P=0.0019），表明SIC评分对28 d病死率具有较高的预测价值［41］，然而对于该评分能否早期指导抗凝，目前证据仍然不足。
表5 脓毒症诱导的凝血功能障碍诊断评分
类别 参数 0分 1分 2分
PT PT-INR ≤1.2 >1.2~1.4 >1.4
凝固物 PLT（×109/L） ≥150 100~<150 <100
SOFA总分 SOFA 4项 0 1 ≥2

注：PT为凝血酶原时间；INR为国际标准化比值；PLT为血小板计数；SOFA为序贯器官衰竭评估，SOFA 4项含呼吸SOFA、心血管SOFA、肝SOFA、肾SOFA，总分为4项分值的总和，当SIC总分≥4分，PT和凝血功能总分超过2分时，诊断为脓毒症诱导的凝血功能障碍

【推荐意见5】建议有条件的单位，监测SIT患者的骨髓巨核细胞数量和毛细血管脆性试验。（Grade 2+；弱推荐）
理论依据：最近巨核细胞修饰对血小板影响的研究［42］提示通过对巨核细胞表型、转录以及数量、成熟状态等检测，明确外周血小板减少的原因。巨核细胞的分化除了受3个关键转录因子GATA-1、FOG-1和RUNX1调控外［43］，还受到FLI-1、ETV-6和缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor 1a，HIF-1a）的调节，这不仅会影响巨核细胞发育，而且还影响巨核细胞有效产生血小板的能力［44］。
毛细血管脆性试验（capillary fragility butter，CFT），也称为束臂加压实验，临床上通常用于判断毛细血管的结构和功能，也可协助用于判断血小板的质和量以及体液因子的作用。脓毒症时产生大量细胞因子和炎症介质，可直接损伤毛细血管内皮细胞，引起毛细血管通透性增加，发生毛细血管渗漏综合征。
临床问题3：SIT患者如何进行出血风险的临床评估？
【推荐意见6】建议SIT患者应用IMPROVE评分评估出血风险。（Grade 2+；弱推荐）
理论依据：IMPROVE研究［45］使用回归模型对超过15 000例入院患者进行分析，确定患者入院时出血的相关危险因素，最终形成评分量表，对患者抗凝治疗前后和住院患者出血风险进行综合评价［45,46,47］。鉴于目前尚无专门针对SIT患者临床出血风险评估方法，本共识纳入被广泛应用的IMPROVE评分，对SIT患者的出血风险进行综合评估（表6）。
表6 SIT患者出血风险因素评分表
出血风险因素 得分
中度肾功能衰竭，GFR 30~59 ml/（min·m2） 1.0
男性 1.0
年龄40~84岁 1.5
近期癌症 2.0
风湿免疫疾病 2.0
中心静脉置管 2.0
ICU/CCU 2.5
重度肾功能衰竭，GFR<30 ml/（min·m2） 2.5
肝衰竭（INR>1.5） 2.5
年龄≥85岁 3.5
PLT<50×109/L 4.0
入院前3个月内的出血 4.0
活动性胃十二指肠溃疡 4.5

注：SIT为脓毒症相关的血小板减少症；GFR为肾小球滤过率；CCU为冠心病ICU；INR为国际标准化比值；PLT为血小板计数；出血危险因素评分总分≥7分时有较高的出血风险

临床问题4：SIT如何进行诊断？
【推荐意见7】建议根据脓毒症患者血小板水平、变化趋势、患者既往情况和疾病状态诊断SIT。（Grade 2+；弱推荐）
依照本共识对SIT的定义，临床根据脓毒症患者在其病程的任何时间出现PLT及变化趋势符合SIT标准者，均可考虑本诊断。此外，还需要评估患者的既往情况、现在状态和未来走向及预后，包括以下几个方面：
1.评估患者的既往情况：（1）患者因为何种疾病转入ICU？（2）入院/入ICU前是否已经具有明确的血小板减少症的诊断证据？（3）入院/入ICU前有无使用导致血小板减少的药物？（4）入院/入ICU前是否存在直接导致血小板减少的疾病？如：原发性血小板减少性紫癜、噬血细胞综合征、急性白血病等；（5）入院/入ICU前有无严重创伤或手术等消耗血小板过程，或者输注红细胞等血液制品，以及大量输液导致血小板稀释的可能？
2.评估患者的现在状态：（1）患者PLT及变化趋势、功能等相关监测指标；（2）患者危重程度及脏器功能状况评估；（3）患者的出血及DIC风险评估；（4）患者接受治疗的情况。
3. 评估患者的疾病发展及预后：（1）血小板变化趋势；（2）深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）风险；（3）死亡风险。
临床问题5：SIT如何进行鉴别诊断？
【推荐意见8】建议SIT患者诊断前，与引起血小板减少的相关疾病进行鉴别。（Grade 2+；弱推荐）
血小板减少症临床可由多种机制和病因引发，识别其病因对其临床治疗至关重要。ICU血小板减少症的机制分类和临床思路概要［48］见表7。而鉴别诊断要求必须明确每种疾病的特征性要点以进行正确的临床决策（表8）。
表7 ICU血小板减少症发生的主要机制和临床诊断思路
血小板减少症发生机制 病史/临床诊断思路
假性血小板减少
EDTA抗凝血中血小板聚集；接受GPⅡbⅢa拮抗剂治疗 非预计或无法解释的血小板减少且无出血症状；既往使用过GPⅡbⅢa受体拮抗剂
血液稀释
输注液体和（或）血浆 大量输液/输血
血小板耗竭
失血 出血或凝血因子丢失
严重创伤 病史、体格检查及放射学检查
DIC 各种原因的休克、严重感染、产科并发症或其他的潜在因素表现为凝血时间延长，纤维蛋白分解产物增多，识别出有核红细胞
脓毒症 脓毒症相关标准及病原学指标
体外血管通路 治疗需要使用体外血管通路
血小板滞留（扣押）
肝脾肿大 病史、特有的伴随疾病（如肝硬化或骨髓纤维瘤），以及超声或放射学诊断
血小板生成减少
中毒 滥用或服用药物史；可进行毒物鉴定
病毒感染（EBV、CMV、COVID-19） 病毒感染的相关依据
骨髓浸润（白血病、肿瘤） 骨髓检查、血涂片发现相应疾病改变
辐射 相应病史
化疗 相应病史
血小板破坏
ITP 血清或血小板表面有IgG抗体，脾脏无明显肿大，骨髓中巨核细胞正常或增加；糖皮质激素治疗有效
药物依赖性血小板减少性紫癜 药物史（发病前7~14 d使用过新的药物）、PLT<20×109/L、停用可疑或检测到的药物后PLT增加、确认存在药物依赖性证据
肝素诱导性血小板减少 使用肝素治疗后5~14 d PLT减少50%（最低可达20×109/L~80×109/L），PF4抗体/肝素抗体阳性
血栓性微血管病（TTP、HUS、HELLP综合征） 溶血且直接抗球蛋白试验阴性、血涂片可见碎裂红细胞、通常PLT低至10×109/L~30×109/L、血栓事件伴随神经（TTP）或肾（HUS）症状、妊娠（HELLP综合征）、乳酸脱氢酶升高
输血后紫癜 输血史、PLT低至<10×109/L、出血症状、高滴度HPA-1a抗体
被动同种免疫性血小板减少 输入（尤其是经产献血者的）含血制品后（被动传递同种血小板抗体）血小板突然、迅速下降

注：EDTA为乙二胺四乙酸；DIC为弥散性血管内凝血；EBV为Epstein-Barr病毒；CMV为巨细胞病毒；COVID-19为新型冠状病毒；ITP为特发性血小板减少性紫癜；PLT为血小板计数；PF4为血小板因子Ⅳ；TTP为血栓性血小板减少性紫癜；HUS为溶血性尿毒症综合征；HELLP为溶血（H）、肝酶升高（EL）、血小板减少（LP）

表8 与SIT最需要鉴别的常见重症疾病
疾病名称 引起血小板减少的机制 诊断与鉴别要点
TTP 主要以终末小动脉与毛细血管形成透明血栓为发病机制，血小板消耗性减少 好发年龄为10~40岁，临床上表现为三联征（微血管病溶血性贫血、血小板减少、神经精神异常）或五联征（三联征+发热、肾脏损害）
自身免疫性疾病
系统性红斑狼疮 主要因血清中存在抗血小板抗体以及抗磷脂抗体和骨髓巨核细胞成熟障碍有关 好发于青年女性，临床主要表现为面部蝶形红斑，可伴发热、关节痛、肾脏及心血管系统损害，也可表现为间质性肺炎。血清学检查、皮肤及肾活检有助于诊断
抗磷脂综合征 反复动脉或者静脉血栓形成引起血小板消耗性减少 女性发病多见，主要临床表现为反复动脉、静脉血栓形成、习惯性流产及血小板减少；抗心磷脂或狼疮抗凝物实验持续阳性。依据临床表现及实验室检查可诊断
自身免疫性甲亢 甲亢代谢旺盛，能量物消耗过多，铁、维生素、叶酸产生不足，使血小板生成减少；亦可因过多的甲状腺素损伤干细胞，影响血小板生成 好发年龄为20~40岁，常伴弥漫性、对称性甲状腺肿大；有心慌、多汗、眼球突出、舌手震颤等表现，依据临床表现、甲状腺功能检测及TSAb检测可明确诊断
HIT 抗体-肝素-PF4形成的免疫复合物激活血小板，产生促凝物质，血小板消耗性减少 有应用肝素的药物史，停用肝素后数日血小板及凝血变化可得到纠正；肝素依赖性抗血小板抗体检测阳性。结合病史及实验室检查可诊断
HELLP综合征 血管内皮细胞受损，激活血小板，使血小板消耗性减少；PGⅠ2合成减少与血小板激活释放TXA2，使血管进一步痉挛和血小板聚集消耗 为妊娠期高血压疾病的严重并发症，临床上以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点；早期应用糖皮质激素及配合应用血制品为主要治疗手段。可依据病史及临床表现诊断
嗜血综合征 感染、肿瘤、免疫介导性疾病等引起嗜血细胞增多，加速血细胞破坏，使血小板破坏性减少 该病的特征为：发热、肝脾肿大伴全血细胞减少、骨髓及脾脏或者淋巴结可见嗜血细胞但无恶性表现、NK细胞活性降低或缺乏、高铁蛋白血症、可溶性白介素受体水平升高
成人原发免疫性血小板减少症 患者对自身抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足 60岁以上人群为高发群体，临床表现为皮肤黏膜出血，严重者有内脏出血甚至颅内出血。诊断为排除性诊断，血小板抗体及TPO检测有助于鉴别诊断

注：SIT为脓毒症相关的血小板减少症；TTP为血栓性血小板减少性紫癜；TSAb为促甲状腺抗体；HIT为肝素诱导的血小板减少症；PF4为血小板因子Ⅳ；HELLP为溶血（H）、肝酶升高（EL）、血小板减少（LP）；PGⅠ2为前列环素Ⅰ2；TXA2为血栓素A2；NK为自然杀伤；TPO为血小板生成素

临床问题6：脓毒症患者治疗中，哪些药物易导致血小板减少症？
临床多种常用药物均可引起血小板减少。脓毒症患者的治疗中，常因伴有多种基础疾病需要长期药物治疗，同时也会使用多种药物治疗脓毒症，因此其药物之间的相互作用较其他疾病明显增多。加之脓毒症时脏器功能受损，特别是肝肾功能损伤，因此在脓毒症治疗过程中药物所产生的相互作用及毒副作用应高度重视。本共识列举了ICU常用的可能造成血小板减少的药物，包括引起血小板减少的机制和代表药物，以供临床参考（表9）。
表9 引起血小板减少的常见药物
药物类型 作用机制 代表药物
抗肿瘤药及免疫抑制剂 骨髓抑制 吉西他滨、柔红霉素、多柔比星、博来霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、氮芥、环孢素等
抗菌药 免疫抑制和骨髓抑制 万古霉素、利奈唑胺、氟康唑、卡泊芬净、两性霉素B脂质体、利福平、庆大霉素、链霉素、氯霉素、青霉素、头孢菌素类、氟喹诺酮类及磺胺类等
解热镇痛药 抑制血小板聚集 阿司匹林、对乙酰氨基酚、水杨酸钠、布洛芬、保泰松等
抗癫痫药 骨髓抑制 苯妥英钠、卡马西平、三甲双酮等，丙戊酸钠
血小板抑制剂 免疫机制 阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽、噻氯匹定、西洛他唑、氯吡格雷、阿司匹林、曲克芦丁等
中药制剂 机制不详 鱼腥草注射液、穿琥宁注射剂、苍耳子、复方丹参片、六神丸、牛黄解毒片等
雌激素 机制不详 己烯雌酚
疫苗 机制不详 百日咳疫苗、狂犬病疫苗、流感疫苗、乙肝疫苗、乙型脑炎疫苗、破伤风类毒素、脊髓灰质炎糖丸等
其他药物 机制不详 氯磺丙脲、格列本脲、呋塞米、氯噻嗪、地高辛、洋地黄毒苷、地西泮、雷尼替丁、维拉帕米、甲硝唑、氯丙嗪、乙胺嘧啶、辛伐他汀、阿托伐他汀、卡托普利等，奎尼丁
SIT有多种病理生理机制参与，治疗策略应在病因治疗的基础上，针对其发生的病理生理机制而定。基本策略包括：首先是脓毒症的治疗，其次是使用药物提高血小板数量，减少血小板破坏。当血小板数量减少有引发机体出血危险及生命或为保证有创治疗和检查操作的安全，应在严格遵守指征下输注血小板。
临床问题7：脓毒症治疗中，哪些临床治疗措施与血小板减少有关？
【推荐意见9】建议关注肾脏替代治疗、抗凝等临床治疗措施对血小板数量的影响。（Grade 2+；弱推荐）
理论依据：脓毒症的管理是治疗SIT的前提。及早明确感染源及致病性微生物有利于感染的控制，一旦诊断明确需考虑外科清创引流，条件允许尽量在诊断明确后12 h内完成。诊断脓毒症或脓毒性休克时，尽可能在抗生素使用前留取标本，并进行病原微生物培养+药敏检测，为目标性使用抗生素提供依据。早期有效的抗生素治疗能够明显降低脓毒症和脓毒性休克的病死率，故一旦诊断脓毒症和脓毒性休克，应在1 h内给予广谱抗生素治疗。早期积极液体复苏和血管活性药物应用是脓毒性休克重要的支持手段。当患者出现组织低灌注时，临床医师就应开始液体复苏，并且力争在1 h内达到30 ml/kg的晶体液输注复苏。
其他支持治疗，如肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）、抗凝等治疗措施本身可能对血小板的数量造成影响。Droege等［49］通过回顾性分析纳入80例行RRT的重症患者，发现RRT开始前PLT为128 000/µl（81 500~212 500/µl），之后逐日下降。Ferreira等［50］的回顾性研究纳入80例患者，发现RRT与5 d内的血小板水平相关，停止RRT后血小板可自行缓慢恢复。Guru等［51］的回顾性单中心研究纳入了541例行RRT的重症患者，其中近50%为脓毒症患者，发现RRT与血小板减少相关，血小板下降的程度与患者的预后呈正相关，PLT≥150 000/μl，50 000~149 000/μl，和≤50 000/µl的患者病死率分别为33%、40%和51%。
一项单中心随机双盲研究纳入了665例骨科术后的患者［52］，比较肝素和低分子肝素对血小板数量的影响，发现肝素所致血小板减少多出现于应用肝素后5 d；在应用肝素的332例患者中，9例发生肝素相关血小板减少，发生率高于使用低分子肝素抗凝预防下肢深静脉血栓的患者。
临床问题8：SIT的治疗药物包括哪些？
【推荐意见10】建议使用重组人TPO治疗SIT，提升PLT。（Grade 2+；弱推荐）
理论证据：重组人TPO（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）结构与内源性血小板生成素高度一致，rhTPO全过程作用于血小板生成的各环节，具有促进造血干细胞的自我更新和增殖，诱导向巨核细胞分化，刺激巨核细胞增殖和核内复制，增加巨核细胞的胞浆物并形成碎片，促进血小板的生成并最终释放功能性循环血小板等方面的作用［53-54］。一项前瞻随机对照研究显示［55］，对于PLT<100×109/L的患者应用rhTPO（15 000 U/d，qd，皮下注射），在治疗第5天PLT明显提升，且与对照组相比明显减少血小板输注。3项前瞻随机对照研究［56,57,58］，共纳入SIT患者236例，使用rhTPO［300 U/（kg•d），qd，皮下注射］用于治疗PLT<50×109/L者，3项研究结果均显示，使用rhTPO治疗3~5 d，可显著提升PLT，减少血小板输注量。荟萃分析显示［54］，rhTPO可明显改善用药后第7天PLT，能够有效减少血制品输注、降低28 d病死率、缩短ICU住院时间。中国老年医学学会等在《感染诱发的老年多器官功能障碍综合征诊断与治疗中国指南2019》［59］与中国临床肿瘤学会肿瘤化疗所致血小板减少症共识专家委员会《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2018版）》［5］也推荐了相应病因所致血小板减少症患者使用rhTPO，以提升血小板水平。
【推荐意见11】建议SIT患者使用重组人白介素-11或重组人白介素-11（Ⅰ），提升血小板水平。（Grade 2+；弱推荐）
理论依据：重组人白介素-11（recombinant human interleukin，rhIL-11）是一个多功能性的细胞因子，可能通过促进造血干细胞与巨核祖细胞增殖，增加血小板生成［60］。rhIL-11用于脓毒症相关血小板减少症的临床研究共一项，该研究纳入105例脓毒症并血小板减少（PLT<50×109/L）患者，按患者自愿的原则纳入治疗组52例，对照组53例，治疗组接受每天25 μg/kg的rhIL-11皮下注射，直至血小板上升至100×109/L。研究结果显示：接受rhIL-11治疗的患者第5天时PLT高于对照组，IL-6与降钙素原浓度更低［61］。此外，在化疗相关血小板减少患者的治疗中，有几项研究显示rhIL-11有效［62-63］。rhIL-11被美国肿瘤护理学会（Oncology Nursing Society，ONS）制定的《化疗与生物治疗实践指南与建议》推荐用于化疗所致血小板减少［64］。在特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）的研究中，有一项单中心、回顾性病例对照研究，共纳入103例自身免疫性血小板减少症患者，研究结果显示：对新诊断的ITP或严重ITP患者，rhIL-11有升高血小板的作用［65］。
注射用rhIL-11（Ⅰ）是在人白介素-11结构的N端去掉了9个疏水性氨基酸，并将第10位缬氨酸替改为丙氨酸（不影响IL-11生物活性），使得rhIL-11（Ⅰ）水溶性提高，活性得到进一步提高。rhIL-11（Ⅰ）的推荐剂量和用法同rhIL-11。
【推荐意见12】建议SIT患者使用大剂量的免疫球蛋白治疗。（专家意见）
理论依据：免疫球蛋白可提高免疫细胞对病原体的识别和清除，辅助抗生素对感染的治疗作用。目前认为免疫球蛋白通过封闭活化的血小板，降低血小板参与炎症反应及凝血过程，减少血小板的消耗，以改善血小板减少的程度及持续时间以及患者体内的炎症反应严重程度，减少出血风险及患者死亡。在脓毒症患者早期应用免疫球蛋白的队列研究中发现，观察组按照500 mg/kg剂量静脉输注免疫球蛋白，连续3 d，结果观察组血小板水平明显高于对照组［66］。
中华医学会血液学分会止血与血栓学组在《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）》中［7］，同样强调足量使用免疫球蛋白对于取得疗效的意义。推荐剂量为500 mg/（kg·d），连续使用5 d，或1000 mg/kg一次给药，严重者可连续使用2 d，必要时可以重复。
临床问题9：SIT患者如何进行血小板补充？
临床上进行血小板输注主要通过提高血小板数量以起到预防出血或止血的目的。随着临床对血液制品的需求增加，导致单采血小板资源短缺。而输注血小板可能出现输血相关性感染、自身抗体产生及PTR等副作用［67,68,69］，因此需严格掌握输注指征。根据现行的脓毒症管理指南及相关问题的其他学会推荐意见［67,68,69,70］，本共识制定了SIT患者血小板输注管理流程。
【推荐意见13】建议SIT患者根据相关指征输注血小板，同时根据患者不同的原发疾病和侵入性操作需要，关注患者血小板的安全阈值，以保证患者的临床安全。（Grade 2+；弱推荐）
理论依据：临床上血小板输注分为预防性血小板输注和治疗性血小板输注。根据血小板输注的目的不同，参照WHO修正的出血分级标准［71］（表10），对出血等级为1级的患者为预防性血小板输注，而对出血等级为2级或更高的患者则为治疗性血小板输注［72-73］。
表10 WHO出血分级标准
等级 出血类型
1级 （1）瘀点、瘀斑、稀疏、分散分布；
（2）口咽、鼻出血持续<30 min
2级 （1）消化道、呼吸道、肌肉骨骼或软组织出血，未引起血流动力学紊乱，在24 h内不需要输注红细胞；
（2）鼻或口咽出血持续>30 min；
（3）有症状的口腔黏膜血疱；
（4）弥散分布的瘀点或瘀斑；
（5）血尿；
（6）侵入性或手术部位异常渗血；
（7）非月经期的阴道出血；
（8）浆膜腔出血；
（9）视网膜出血
3级 （1）需要红细胞输注的出血（尤其是发生在24 h内），但未出现血流动力学紊乱；
（2）严重的浆膜腔出血；
（3）CT发现的无症状性颅内出血
4级 （1）视网膜出血和视野缺损；
（2）有症状性非致命性脑出血；
（3）有血流动力学紊乱（低血压，收缩压或舒张压降低>30 mmHg）的出血；
（4）任何原因引起的致命性出血

注：1 mmHg=0.133 kPa

20世纪80年代研究发现，一般患者PLT<5×109/L时可使出血风险增加，PLT>10×109/L时不太可能发生自发性出血。然而不同于血液病患者，脓毒症患者在感染、炎症和消耗过程的综合作用下，导致血小板生成减少和耗损增加，因此对于脓毒症所致的血小板减少症患者，建议参照合并有感染或高热等存在血小板消耗高危因素的血液病患者，将血小板安全阈值设为20×109/L［74-75］。侵入性操作引起的出血事件主要取决于操作部位、操作方式的选择以及操作者的熟练程度。基于循证医学准则，对于不同出血风险的侵入性操作的血小板安全阈值设定不同［72-73，76-77］。（1）微创性操作如B超引导下经皮中心静脉置管等：PLT≥20×109/L；（2）腰椎穿刺：PLT≥20×109/L；（3）较大出血风险的侵入性手术如经皮肝脏活检等：PLT>50×109/L；（4）硬膜外麻醉时，PLT≥80×109/L；（5）神经外科或眼科手术，PLT>100×109/L。
对于SIT患者，目前尚缺乏有效的数据证实预防性血小板输注与出血并发症的减少、临床预后的改善或是降低全因病死率有明确的相关性［78,79,80］。一项RCT研究表明［81］，参照预防性输注血小板的不同剂量（注：低剂量1.1×1011/m2±25%，标准剂量2.2×1011/m2±25%，大剂量4.4×1011/m2±25%）的随机对照试验结果，低/标准/高剂量等3个不同剂量组内出现临床显著性出血发生的例数、出血天数、全因病死率均无明显差异。相反，血小板作为炎症反应的参与者，脓毒症炎症反应时机体出现因免疫介导的血小板减少［82-83］或是DIC引起的血小板破坏和消耗［84］，当上述免疫失调状态未进行有效的干预时，单纯输注血小板并不能保证PLT明显增加［68］，也不能改善临床出血事件；而过度积极接受预防性血小板治疗的人群可能面临着更多包含院内获得性感染增加等输血相关性不良事件发生率［85,86,87］。因此对于非出血性或较低出血风险的SIT患者，应结合疾病严重程度［88］、感染灶控制情况、出血风险、病理生理学改变，参考相应的安全阈值，综合判断给予合适的预防性血小板输注治疗方案。
【推荐意见14】建议SIT患者输注血小板时，需要严格评价血小板输注疗效，关注血小板输注的副作用。（专家意见）
理论依据：大剂量血小板输注策略可能导致更高的输血相关不良事件发生率［89］。同时，在连续多次（2次及以上）接受足剂量血小板输注后，出血倾向未改善，PLT无明显升高甚至下降的现象，即PTR。PTR的机制是在反复多次输注血小板后，输入的异体血小板抗原刺激患者产生同种抗体，当再次输入血小板时，会导致患者自身血浆中的血小板抗体与输入的血小板发生免疫反应，破坏输入的血小板，致PLT不升或下降，陷入PTR状态。PTR的原因有免疫性因素和非免疫性因素两种。免疫性因素为产生I型人类白细胞抗原（human leukocyte antigen-I，HLA-I类）的抗体、血小板表面糖蛋白内的抗原决定基（人类血小板抗原HPA）抗体、ABO血型抗原不合［68］、自身抗体、药物免疫所致的抗体以及血浆蛋白同种免疫；非免疫性因素如出血、发热、感染［90］、脾大、DIC、骨髓移植和某些抗生素等异体免疫导致PTR更为常见［91］。因此需警惕脓毒症患者输注血小板后出现PTR现象。目前临床判断的依据主要有患者临床出血状况的改善，血小板恢复百分比（percent platelet recovery，PPR）和输注PLT增加校正指数（corrected count increment，CCI）。血小板输注后患者出血症状改善是最为重要的监测点，但较为粗略而不易量化，可将PPR和CCI作为量化的判断依据。其中PPR（%）=（输注后PLT－输注前PLT）×全血容量（L）/输注血小板总数×2/3；CCI=（输注后PLT－输注前PLT）×体表面积（m2）/输注血小板总数（×1011）；当血小板输注后1 h PPR<30%或输注24 h后PPR<20%，或是1 h后CCI<7.5×109/L或18~24 h后CCI<4.5×109/L，则均判断为PTR。对于免疫性PTR以预防为主，非免疫性PTR以治疗原发病为主，并增加血小板的输入量。
SIT患者输注血小板时需排除血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、肝素诱导血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）、ITP等血小板输注禁忌证的患者［72］，但当出现危及生命的大出血事件时，给予输注血小板。
临床问题10：是否需要建立SIT的预警体系？
SIT发病率和病死率均较高，且参与了多种危重症患者病理生理过程改变，因此需要增加对此疾病的预警能力，建议注意以下几个方面：（1）在识别脓毒症的第一时间，应对患者的血小板及出凝血状况进行评估，包括既往病史及疾病现状，对血小板的数量及功能要严密监测；（2）在处理脓毒症的过程中，需密切监测评估患者血小板数量及功能状态；（3）积极处理导致脓毒症的原发病，尤其外科创伤患者，减少医源性因素引起的血液丢失；（4）尽可能避免引起血小板减少的药物应用；（5）控制和改善机体的免疫激活情况。
综上所述，SIT是ICU内常见的致死性疾病。撰写组总结近年相关研究结果，制定了我国SIT专家共识，旨在明确SIT发生的原因、临床特点、预防措施、临床管理及治疗方案，以期为我国SIT的预防、管理及治疗提供参考。此疾病在发病机制及有效干预措施方面目前仍存在较多争议，需要进一步高质量的基础及临床研究以深入揭示SIT的发病病理过程及最佳临床决策，为此病的救治及最终临床预后改善提供更多更有效的参考依据。
SIT患者血小板输注管理流程见附录1。
共识制定专家组组长：陈德昌（上海交通大学医学院附属瑞金医院）
执笔人：王雪（西安交通大学第一附属医院），余跃天（上海交通大学医学院附属仁济医院）
专家组成员（按姓氏拼音排序）：何斌（上海市胸科医院），何宜轩（空军军医大学唐都医院），黄曼（浙江大学医学院附属第二医院），李敏（空军军医大学唐都医院），刘娇（上海交通大学医学院附属瑞金医院北院），刘丽霞（河北医科大学第四附属医院），刘松桥（东南大学附属中大医院），欧阳彬（中山大学附属第一医院），尚秀玲（福建省立医院），王瑞兰（上海市第一人民医院），王岗（西安交通大学第二附属医院），王义（西安交通大学附属西安市儿童医院），吴志雄（上海市华东医院），徐静媛（东南大学附属中大医院），杨向红（浙江省人民医院），张西京（第四军医大学西京医院），钟鸣（复旦大学医学院附属中山医院），朱江勃（陕西省人民医院）

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