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2024 1 - 7

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2024.03.18-0001

依拉环素治疗神经重症免疫抑制合并耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎患者的临床分析

  • 常佳 1 ,
  • 赖蓉 2 ,
  • 廖康 3 ,
  • 冯黎 2 ,
  • 孙逊沙 2 ,
  • 冯慧宇 2 ,
  • 周鸿雁 , 2, †
展开
  • 1.130000　长春，吉林省人民医院神经内科；510000　广州，中山大学附属第一医院神经内科
  • 2.510000　广州，中山大学附属第一医院神经内科
  • 3.510000　广州，中山大学附属第一医院检验科
通信作者：周鸿雁，Email：

Copy editor: 卫轲

收稿日期: 2024-01-02

  网络出版日期: 2024-03-22

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。
收起

Clinical analysis of Eravacycline in the treatment of patients with severe immunosuppression combined with Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia

  • Jia Chang 1 ,
  • Rong Lai 2 ,
  • Kang Liao 3 ,
  • Li Feng 2 ,
  • Xunsha Sun 2 ,
  • Huiyu Feng 2 ,
  • Hongyan Zhou , 2, †
Expand
  • 1.Department of Neurology, Jilin Provincial People's Hospital, Changchun 130000, China; Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510000, China
  • 2.Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510000, China
  • 3.Department of Clinical Laboratory, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510000, China
Corresponding author: Zhou Hongyan, Email:

Received date: 2024-01-02

  Online published: 2024-03-22

Copyright

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Fold

摘要

目的

探讨依拉环素治疗神经重症免疫抑制合并耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）肺炎的效果和安全性。

方法

回顾性分析2023年7月至12月中山大学附属第一医院神经内科ICU收治的3例因原发疾病使用免疫抑制剂，后合并CRAB肺炎的神经重症患者的临床资料，包括临床特征、生化指标、细菌培养及药敏试验结果、抗菌药物种类、治疗前后的影像学资料及急性生理学和慢性健康状况评价（APACHE Ⅱ）评分，评估患者临床疗效、用药不良反应等。

结果

3例患者中女性1例，男性2例，年龄52~60岁。分别在肺泡灌洗液、痰液、咽拭子标本中检出鲍曼不动杆菌，药敏试验均提示碳青霉烯类抗生素耐药。经依拉环素治疗后患者APACHE Ⅱ评分、临床表现、炎症指标、影像学检查等均明显好转。未发现依拉环素治疗相关不良反应。

结论

依拉环素对CRAB引起的肺炎具有良好的疗效和安全性。

关键词： 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌; 多重耐药菌感染肺炎; 依拉环素

本文引用格式

常佳 , 赖蓉 , 廖康 , 冯黎 , 孙逊沙 , 冯慧宇 , 周鸿雁 . 依拉环素治疗神经重症免疫抑制合并耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎患者的临床分析[J]. 中华重症医学电子杂志, 2024 : 1 -7 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2024.03.18-0001

Abstract

Objective

To investigate the efficacy and safety of Eravacycline in the treatment of severe immunosuppression complicated with Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB) pneumonia.

Methods

The clinical data of 3 patients with severe neurological conditions admitted to Department of Neurology ICU of the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University from July 2023 to December 2023 were retrospectively analyzed. They were treated with immunosuppressants due to the primary disease and subsequently combined with CRAB pneumonia. Clinical characteristics, biochemical indexes, bacterial culture and drug sensitivity test results, antibacterial drug types, imaging data before and after treatment and APACHE Ⅱ score of patients were collected to evaluate clinical efficacy and adverse drug reactions of patients.

Results

Among the 3 patients, 1 was female and 2 were male, aged 52-60 years. Acinetobacter baumannii was detected in alveolar lavage fluid, sputum and pharyngeal swab samples, and drug sensitivity test indicated Carbapenem antibiotic resistance. After treatment with Eravacycline, APACHE II scores, clinical manifestations, inflammatory indicators, and imaging examinations were significantly improved. No adverse reactions associated with Eravacycline were found.

Conclusion

Eravacycline has good efficacy and safety in the treatment of pneumonia caused by CRAB.

Key words： Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii; Multidrug-resistant bacteria infect pneumonia; Elacycline

抗菌药物自问世以来，对人类战胜感染性疾病作出了重大贡献，但随着抗菌药物广泛使用、免疫抑制剂的应用以及各种侵入性操作的开展，多重耐药菌的流行成为各大ICU面临的严重问题。多重耐药菌包括革兰氏阳性和阴性菌株，其中比较常见的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐万古霉素肠球菌（Vancomycin-resistant Enterococci，VRE）、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP），耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）和耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）等，其中，CRAB被视为优先目标病原体[1]。近两年来国外一些医疗中心将依拉环素（Eravacycline）应用于治疗腹腔、肺部及皮肤的感染，提示依拉环素对鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌具有抗菌作用[2,3,4]。然而，目前国内尚无应用该药的经验报道。中山大学附属第一医院神经内科ICU（NICU）于2023年7月至12月应用依拉环素治疗3例因原发疾病使用了免疫抑制剂，后感染CRAB的肺炎患者，所有患者均在感染部位分离到CRAB。3例患者临床抗感染治疗积极，现收集其临床资料，综合分析患者的临床特征、细菌药敏结果、抗菌药物治疗的种类和疗程、生化指标、依拉环素治疗前后的APACHE Ⅱ评分，评估患者临床疗效、用药不良反应等。结合患者临床及实验室指标，复习文献，并进行讨论分析。具体报道如下。

一、病例资料

所有患者病原菌按照《全国检验操作规程》第4版进行分离培养。应用VITEK 2全自动鉴定药敏检测仪（梅里埃，法国）进行病原菌鉴定和药敏试验（具体操作严格按照仪器说明书进行）。采用E试验法进行依拉环素药敏试验，参照美国临床和实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）的要求进行操作。药敏试验结果判断标准以药敏折点为准，判读参照CLSI M100第33版文件，其中替加环素药敏结果参照美国食品药品监督局（Food and Drug Administration，FDA）标准进行判读，依拉环素药敏结果参照药物说明书提供的标准进行判读。
病例1：陈某，男，59岁，因四肢无力加重伴发热，呼吸困难1个月入院。既往体健。入院后查体：神志清楚，可配合点头、摇头及转动眼球，双眼睑不能闭合，四肢肌力0级，病理反射及腱反射未引出。听诊：双肺呼吸音弱。胸部CT示双侧液气胸合并双下肺不张，右肺压缩70%，双侧积气及积液，双肺炎症并局部空洞形成。血清及脑脊液抗GM3抗体IgM阳性。入院诊断：（1）重症肺炎（CRAB感染）；（2）气管食管瘘；（3）吉兰巴雷综合征；（4）液气胸；（5）肝功能不全；（6）低蛋白血症。入院序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分3分，急性生理学和慢性健康状况评价（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ）评分18分。入院后予气管切开接呼吸机辅助通气，神经系统原发病治疗：激素治疗（1000 mg/d × 5 d，之后60 mg/d口服维持）、丙球冲击（0.4 g/kg，5 d）及血浆置换，另外予胸腔闭式引流、抗感染及对症治疗，因持续发热，合并气管食管瘘及液气胸。行免疫指标检查：淋巴细胞计数0.55×109/L（1.0×109/L～3.0×109/L），免疫球蛋白IgG 8.1 g/L（10.13～15.13 g/L），提示免疫抑制状态。外院先后应用抗生素：替加环素、美罗培南、阿米卡星、万古霉素、头孢哌酮舒巴坦钠、舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、卡泊芬净、多黏菌素、利奈唑胺、头孢他啶阿维巴坦治疗。入院后间断行纤维支气管镜吸痰，可吸出大量黄白色黏稠痰液。痰培养（7月25日）提示广泛耐药的鲍曼不动杆菌（+），药敏：替加环素中介，黏菌素敏感。肺泡灌洗液二代测序技术（next-generation sequencing，NGS）：鲍曼不动杆菌（++ ）、肺炎克雷伯菌（+）、铜绿假单胞菌（+）、金黄色葡萄球菌（+）。于7月26日应用替加环素50 mg ivdrip q12 h（首剂100 mg）（8 d）联合多黏菌素E 50 mg q8 h雾化（12 d）+多黏菌素E 150mg ivdrip q12 h（4 d）。之后连续3 d留取痰培养（纤维支气管镜下取标本）示CRAB（+），药敏：替加环素中介，黏菌素敏感，咽拭子：鲍曼不动杆菌（+），痰培养+药敏提示为鲍曼不动杆菌，对替加环素处于中介。结合患者应用替加环素期间体温持续升高，热峰达39.1℃，氧合指数190 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），感染指标呈上升趋势。应用替加环素8 d前后对比：C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）52.5 mg/L vs 103.78 mg/L，白细胞计数（white blood cell，WBC）8.68×109/L vs 12.19×109/L，中性粒细胞数4.2×109/L vs 17.7×109/L，降钙素原（Procalcitonin，PCT）50 ng/dl vs 80 ng/dl，影像学检查前后对比炎症明显进展，将抗感染方案调整为依拉环素75 mg（1 mg/kg） ivdrip q12 h（5 d）联合硫酸黏菌素50万单位ivdrip q12 h（7 d）+多黏菌素E 50 mg q8 h雾化（续前使用，共12 d）。之后患者热峰降至37.4℃，氧合指数245 mmHg，感染指标下降，CRP 48.2 mg/L，WBC 10.52×109/L，中性粒细胞数8.06×109/L，PCT 54 ng/dl，复查胸片炎症较前明显吸收，5 d后患者因经济因素停用依拉环素。停药后3 d再次留取痰培养未见鲍曼不动杆菌。用药期间无不良反应，SOFA评分3分，APACHE Ⅱ评分16分。
病例2：陈某，男，52岁，因高热、寒战10 d，四肢无力，呼吸困难5 d入院。入院查体：双肺呼吸音粗，双肺可闻及干湿啰音，神志清楚，颅神经未查及异常，双上肢肌力1级，双下肢肌力0级，双下肢腱反射减退，病理反射阴性，四肢远端针刺觉减退，T2水平存在感觉平面。入院后行辅助检查：胸部CT（9月13日）双肺下叶炎症，双侧胸腔积液，邻近肺叶受压不张。胸腹盆壁皮下水肿，腹盆腔积液：腹膜腔、腹膜后多发渗出性病变。感染指标（9月13日）：CRP 12.74 mg/L，WBC 9.19×109/L，中性粒细胞百分率（percentage of neutrophils，NEUT）0.947，红细胞计数（red blood cell，RBC）2.05×1012/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）57 g/L，血清PCT 0.23 ng/ml，脑脊液氯116 mmol/L，脑脊液蛋白21 940.9 mg/L。入院诊断：（1）重症肺炎（多重耐药菌感染）；（2）脊髓占位性病变；（3）中度贫血。SOFA评分3分，APACHE Ⅱ评分17分。入院后予气管切开接呼吸机辅助通气激素治疗（1000 mg/d×5 d，之后40 mg/d口服维持）、美罗培南（9月13日至18日）1 g ivdrip q8 h+万古霉素（9月14日至18日）0.5 g ivdrip q12 h抗感染及其他对症支持治疗。行免疫指标检查：单核细胞+人白细胞D相关抗原（human leukocyte antigen D related，HLA-DR+单核细胞）40.00%，淋巴细胞计数0.2×109/L。提示免疫抑制状态。因痰培养（9月18日）可见CRAB（替加环素、米诺环素敏感），未见阳性球菌，感染指标水平高，停用万古霉素，加用替加环素并提高剂量至100 mg ivdrip q12 h（9月18日至28日），增加美罗培南剂量至2 g ivdrip q8 h（9月18日至24日）。9月20日痰培养：肺炎克雷伯菌（+++）[产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae Carbapenemase，KPC）型碳青霉烯型]，药敏：替加环素、头孢他啶阿维巴坦敏感。鲍曼不动杆菌（+++）（耐碳青霉烯），药敏：替加环素、黏菌素及米诺环素敏感。调整抗生素1周后，患者体温仍持续升高，中性粒细胞数（6.02 ×109/L vs 10.36×109/L）、CRP（10.5 mg/L vs 62.6 mg/L）、PCT（0.2 ng/ml vs 1.05ng/ml）等指标仍有升高趋势，且丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）（U/L，60 vs 209），天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate amino transferase，AST）（U/L，21 vs 274）较前升高，复查胸片示右肺野渗出未见好转。9月24日停用美罗培南，调整为头孢他啶阿维巴坦（9月24日至10月12日）2.5 g ivdrip q8 h。9月28日停用替加环素，调整为依拉环素75 mg（1 mg/kg）ivdrip q12 h。经头孢他啶阿维巴坦及依拉环素联合抗感染治疗2周后，感染指标水平明显下降，中性粒细胞数10.36×109/L vs 6.08×109/L，CRP 62.6 mg/L vs 4.23 mg/L，PCT 105 ng/dl vs 19 ng/dl，复查胸片炎症较前明显吸收。10月12日停用头孢他啶阿维巴坦及依拉环素。用药期间无不良反应，SOFA评分2分，APACHE Ⅱ评分14分。
病例3：许某，女，60岁，因突发四肢无力、发热伴意识不清1 d入院。既往：1个月前因左侧乳腺浸润性导管癌，首次行注射用恩美曲妥珠单抗200 mg+派安普利单抗注射液200 mg化疗。查体：左侧乳腺外象限可见一10 cm×15 cm的皮肤破溃，双肺呼吸音粗，双肺均可闻及干湿啰音，神志清楚，可遵嘱点头及摇头，眼睑下垂，左眼外展稍受限，四肢肌力3级，腱反射减弱。辅助检查：胸部CT可见左乳外象限肿块，双侧腋窝、左侧锁骨上区，左内乳区，右心膈角多发稍大淋巴结，双侧可见胸腔积液，并邻近肺组织受压不张，双肺散在多发渗出性改变。CRP 24.77 mg/L，WBC 12.33×109/L ↑，NEUT% 0.749，Hb 71g/L，血小板（platelet，Plt）39×109/L。痰培养可见鲍曼不动杆菌（+++）。入院诊断：（1）重症肺炎；（2）周围神经病；（3）Plt减少；（4）乳腺癌化疗；（5）中度贫血。SOFA评分3分，APACHE Ⅱ评分10分。入院后予气管插管接呼吸机辅助通气，激素治疗（甲泼尼龙120 mg/d ivdrip）、降压、升Plt等对症治疗，予哌拉西林他唑巴坦（4.5 g ivdrip q8 h 11 d）抗感染治疗。行免疫指标检查：单核细胞HLA-DR% 48.80，淋巴细胞计数0.29×109/L（1.0～3.0×109/L）。患者痰多，发热，痰培养（11月18日）可见CRAB（+++），药敏：替加环素及黏菌素敏感，调整抗菌药为替加环素（首剂100 mg，50mg ivdrip q12 h，11 d）。患者体温仍波动于38.5℃左右，氧合指数<200 mmHg，与入院相比，感染指标水平升高：中性粒细胞数0.71×109/ vs 0.94×109/L，PCT 17 ng/dl vs 21 ng/dl，影像学检查前后对比炎症无明显改善，多次行痰培养提示CRAB（+++），药敏：替加环素、黏菌素敏感，肺炎克雷伯菌（+++），11月21日调整抗生素为依拉环素50 mg（1 mg/kg）ivdrip q12 h（14 d）联合头孢哌酮舒巴坦钠3 g ivdrip q12 h（14 d），同时予纤维支气管镜吸痰、利尿、镇静及对症支持治疗。至应用依拉环素13 d后，患者热峰下降至37.4℃，WBC及PCT恢复正常，复查胸片炎症较前明显吸收，氧合指数升至310 mmHg。停药后3 d留取痰培养、血培养及咽拭子未见鲍曼不动杆菌。用药期间无不良反应，SOFA评分3分，APACHE Ⅱ评分3分。

二、病原菌的药敏结果、依拉环素抗感染治疗的效果及安全性评估

1．药敏结果：

3例患者痰培养均培养出CRAB（表1），其中1号及3号病例进行了依拉环素药敏试验，提示依拉环素敏感。
表1 3株鲍曼不动杆菌体外药敏结果（MIC，μg/ml）
抗生素 1号菌 2号菌 3号菌
黏菌素 ≤0.5（S） ≤0.5（S） ≤0.5（S）
替加环素 4（I） 1（S） 2（S）
米诺环素 8（I） 4（I） 8（I）
依拉环素 0.125（S） - 0.25（S）
亚胺培南 ≥16（R） ≥16（R） ≥16（R）
美罗培南 ≥16（R） ≥16（R） ≥16（R）

注：MIC值为最低抑菌浓度，S=敏感，I=中介，R=耐药

2．抗感染治疗的效果：

3例患者病原学检查结果均显示为CRAB，及时应用以替加环素为基础的联合抗感染治疗，临床症状及感染指标未见好转后将替加环素调整为依拉环素，依拉环素用法为1.0 mg/kg q12 h ivdrip，维持60 min。3例患者应用依拉环素治疗后临床症状改善，炎症指标、氧合指数和APACHE Ⅱ评分较前好转（表2）。影像学变化见图1。
图1 3例患者治疗前后胸部影像学对比。图a、d为病例1，图b、e为病例2，图c、f为病例3

注：治疗前为应用依拉环素前1 d，治疗后为停用依拉环素后1 d

表2 3例患者治疗前后感染指标及相关评分变化情况
患者 CRP（mg/L） PCT（ng/dl） WBC（×109/L） NEUT% NEUT#（×109/L） APACHEⅡ评分 氧合指数（mmHg）
病例1 治疗前 103.78 80 12.19 94 17.70 18 190
  治疗后 48.20 54 10.52 77 8.06 16 245
病例2 治疗前 62.60 105 8.02 90 10.36 17 220
  治疗后 4.23 19 6.33 91 6.08 14 260
病例3 治疗前 17.89 21 9.29 94 6.34 10 182
  治疗后 6.10 6 5.87 88 5.32 3 310

注：治疗前为应用依拉环素前1 d，治疗后为停用依拉环素后1 d。CRP为C反应蛋白；PCT为降钙素原；WBC为白细胞计数；NEUT%为中性分叶粒细胞百分比；NEUT#为中性分叶粒细胞绝对值；APACHEⅡ为急性生理学和慢性健康状况评价；1 mmHg=0.133 kPa

3．安全性评估：

3例患者在抗感染治疗期间均未发现依拉环素治疗相关的恶心、输液相关刺激和呕吐等常见不良反应，仅病例3出现肝酶较前轻度升高，但胆红素指标正常，肾功能指标无明显变化（表3）。病例2和3顺利完成常规疗程的依拉环素抗感染治疗，病例1因经济原因仅用药5 d，但已达到药物浓度稳态，3例患者均未因药物相关不良反应而停药或药物减量。
表3 3例患者治疗前后肝肾功能对比
患者 肝功能 肾功能
ALT（U/L） AST（U/L） r-GGT（U/L） 总胆红素（μmol/L） BUN（mmol/L） Cr（μmol/L）
病例1 治疗前 24 39 123 9.2 13.2 12
  治疗后 47 58 118 8.1 14.1 16
病例2 治疗前 209 274 117 15.1 13.7 50
  治疗后 187 64 164 10.5 10.6 32
病例3 治疗前 40 57 96 17.2 10.6 29
  治疗后 93 106 174 10.9 9.2 19

注：治疗前为应用依拉环素前1 d，治疗后为停用依拉环素后1 d。ALT为丙氨酸氨基转移酶；AST为天门冬氨酸氨基转移酶；γ-GGT为γ-谷氨酰转移酶；BUN为尿素氮；Cr为肌酐

三、讨论

鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，AB）是一种临床常见的非发酵革兰氏阴性杆菌[5]，也是院内感染的主要条件致病菌之一。CRAB是医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）和呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）的主要病原体之一，在ICU，鲍曼不动杆菌所致的VAP归因病死率可高达54%[6]。中国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）数据显示鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率，从2005年的31.0%和39.0%分别增加至2023年的78.6%和79.5%，且近年一直在70%以上[7]。碳青霉烯类抗菌药物是治疗肠杆菌目细菌感染最强效的β-内酰胺类药物，一旦出现碳青霉烯类耐药或治疗过程中继发耐药，将给临床抗菌药物治疗带来极大的困难，导致抗感染治疗失败及患者病死率增加[8] 。研究表明CRAB引发血流感染的30 d病死率更高[9]。CRAB耐药机制包括产碳青霉烯类酶、青霉素结合蛋白亲和力降低、细菌膜通道蛋白改变使透入药量减少外排药物增加。CRAB感染给临床治疗带来极大挑战，也被列为21世纪最具挑战性公共卫生问题之一，得到了全世界的广泛关注[10,11]。因此迫切需要有更多可以覆盖CRAB的药物和方案来应对挑战。
本研究3例患者均为神经重症患者，以人工气道接呼吸机辅助通气，因原发疾病应用大剂量激素治疗，在住院过程中检测出CRAB感染。其中，病例1药敏结果提示替加环素中介，依拉环素和黏菌素敏感，病例2药敏结果提示替加环素及黏菌素均敏感，病例3药敏结果提示阿米卡星、替加环素、依拉环素和多西环素菌素敏感，病例1、3例均应用替加环素标准剂量（100 mg首剂+50 mg q12 h），但抗感染效果较差。这可能是由于其在血浆和肺泡上皮衬液中的浓度不理想所致[12]。由于替加环素标准剂量临床治疗CRAB效果不佳，文献[13]建议联用或加大剂量使用。然而，病例2患者应用大剂量替加环素及美罗培南，随即出现肝功能损伤。一项回顾性研究显示：替加环素药物性肝损伤与剂量及疗程密切相关[14]，而且，替加环素与凝血功能障碍的关系呈时间和剂量依赖性，剂量越高或疗程越长，凝血功能异常越严重[15]。一项纳入30项观察性研究的荟萃分析结果表明，替加环素方案的疗效与其他抗生素相同，与基于黏菌素的方案相比，替加环素的微生物清除率较低，病死率较高[12]。较早的文献报道显示，多黏菌素的肺部浓度较低，且多黏菌素与神经元相互作用并引起剂量依赖性神经毒性，可能抑制乙酰胆碱在神经肌肉交界处的作用，出现严重神经系统不良事件[16]。3例患者均使用呼吸机辅助通气治疗基础疾病，担心应用多黏菌素引起神经肌肉接头病变，造成脱机困难。且多黏菌素不宜单独使用，应根据药敏结果联合其他抗菌药物。综合对疗效、剂量、安全性等顾虑，调整为依拉环素抗感染治疗。依拉环素是首个氟环素类抗菌药物，四环素类药物经被动扩散和依赖能量的主动转运两种方式通过细菌细胞壁进入细胞内，能可逆地与细菌核糖体30S亚基A位结合，阻止氨酰基-tRNA与mRNA-核糖体复合物受体部位结合，抑制细菌蛋白质的合成，达到抑制细菌生长的作用。依拉环素与细菌核糖体30S亚基结合位点的亲和力是四环素的14倍。碳青霉烯耐药革兰氏阴性杆菌（Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria，CRGNB）指南，PICO8中提到依拉环素体外抗菌活性比替加环素高2～8倍。与替加环素相比，依拉环素在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低。因此，依拉环素似乎比替加环素更有优势，其临床疗效需要进一步研究证实[17]。国外多中心回顾性研究及观察性研究提示：依拉环素真实世界环境中对CRAB感染疗效显著，主要用于腹腔感染，呼吸道、皮肤感染次之[18,19,20]。截至笔者撰写期间，未查到国内有中心应用依拉环素治疗CRAB肺炎的病例报道，本研究观察的3例免疫抑制合并CRAB患者，在诊断确立后第一时间完善耐药酶型鉴定和药敏试验，根据药敏试验选用替加环素联合其他药物治疗后效果不佳，立即调整治疗方案为以依拉环素为基础的联合抗感染治疗，均足量使用，取得了良好的治疗效果，且没有发现与治疗相关的不良反应，无一例因药物不良反应而终止治疗或药物减量。上述CRAB感染相关的多重耐药菌感染肺炎患者的临床观察结果充分显示了以致病菌药敏为依据的优化抗菌药物治疗对改善患者预后、降低病死率的重要意义，也证实了应用依拉环素进行耐药菌感染治疗的效果和安全性，为CRAB感染性肺炎的治疗提供了可靠的药物选择，为多重耐药菌感染肺炎的精准抗感染治疗提供了可靠的依据，对改善该类患者的预后有重要意义。

专家点评

刘勇军　教授
医学博士，主任医师，硕士生导师
中山一院重症医学科一科副主任，中山一院（南沙院区）重症医学科执行主任
国家重症医学质控中心委员
广东省重症医学质控中心委员
广东省医学会重症医学分会委员
广东省医学会创伤学分会委员
广东省药事管理委员会委员
广东省医疗安全协会重症医学分会副主任委员
广东省生物医学工程学会重症医学分会副主任委员
广东省健康管理学会重症医学专业委员会委员
中国研究型医院学会烧创伤委员会委员
研究方向：休克、脓毒症、重症急性胰腺炎、重症感染、多器官功能障碍等急危重症疾病救治，主持/参与国家自然科学基金和省部级基金10余项，发表SCI论文20余篇。
刘勇军　教授：碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB）肺部感染是ICU患者感染最常见、治疗很棘手的临床问题。现有的抗菌药物“三剑客”（替加环素、多黏菌素、头孢他啶阿维巴坦）对鲍曼不动杆菌感染的临床有效率也在下降、生物清除率更低。依拉环素作为新型第三代四环素类药物上市，对CRO特别是CRAB可能有较好的临床疗效。本文研究了3例神经重症患者免疫抑制合并耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌肺炎，联合依拉环素治疗的效果与安全性。3例患者依拉环素的治疗疗程为10～14天，治疗后肺部感染症状、感染指标、肺部氧合、疾病严重度等方面均有不同程度的改善，肺部影像也有较明显吸收；安全性方面，肾功能无明显变化，肝功能仅转氨酶轻度升高，3例患者无一例因药物不良反应而终止治疗或药物减量。依拉环素主要适应证是成年患者的复杂性腹腔感染治疗，肺部感染是否有效尚无大样本的临床研究，该研究为依拉环素临床治疗肺部CRAB感染提供了新的思路。
虞剑　教授
复旦大学附属华山医院神经外科副主任医师
专业方向：颅脑创伤、神经重症及相关疾病
中国医师协会神经外科分会神经重症分会委员
中华医学会神经外科分会神经重症协作组委员
中国研究型医院学会神经外科专业神经重症青年委员
上海医学会创伤专科分学青年委员
中国医药教育协会神经外科装备发展促进分会委员
虞剑　教授：多重耐药菌的流行是目前重症患者面临的严重问题。其中，碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB）感染的重症患者治疗尤其困难，目前现有的治疗CRAB的经典药物替加环素、多黏菌素治疗效果有时并不理想，因此找到可靠的、较好覆盖CRAB的抗菌药物的需要也尤为迫切。来自中山大学附属第一医院NICU的3例重症CRAB肺炎患者在应用依拉环素治疗后好转的成功经验或可为临床带来曙光。这3例合并了神经系统疾病的CRAB重症患者因原发病合并使用了免疫抑制剂，在继发性免疫受限的情况下主治医师在诊断确立后第一时间完善耐药酶型鉴定和药敏试验，根据药敏试验选用替加环素联合其他药物治疗后效果不佳，立即调整治疗方案为以依拉环素为基础的联合抗感染治疗，后取得了良好的治疗效果，快速控制感染的同时且没有发现与治疗相关的不良反应，凸显了依拉环素对重症肺炎患者的CRAB的治疗优势，也证实了应用依拉环素进行耐药菌感染治疗的效果和安全性。依拉环素体现出的针对CRAB的优异疗效可能出于药物本身的结构位点改造，在引入氟原子后体现了比前代半合成四环素类抗菌药更强的抗菌活性，在一些研究中我们看到依拉环素对CRAB的体外抗菌活性为替加环素的4倍，因此依拉环素给CRAB感染性肺炎患者的治疗提供了可靠的药物选择，为多重耐药菌感染肺炎的精准抗感染治疗提供了可靠的依据。但截至笔者撰稿前，国内目前没有很多依拉环素治疗CRAB肺炎的病例报道，因此临床疗效及潜在的不良反应仍需要进一步研究证实。

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原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序
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