急性呼吸窘迫综合征诊断标准亟需更新

王永广; 朱鹏; 许千金; 甘桂芬; 石钟山; 潘纯

doi:10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2024.02.004

中华重症医学电子杂志 >

2024 , Vol. 10 >Issue 02: 113 - 117

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2024.02.004

专家论坛

急性呼吸窘迫综合征诊断标准亟需更新

王永广 ¹ ,
朱鹏 ¹ ,
许千金 ¹ ,
甘桂芬 ¹ ,
石钟山 ² ,
潘纯 ^,³^,^†

展开

^1.810000　西宁，青海大学附属医院重症医学科
^2.816099　青海格尔木，格尔木市人民医院重症医学科
^3.210002　南京，江苏省重症医学重点实验室　东南大学附属中大医院重症医学科

通信作者：潘纯，Email：panchun@seu.edu.cn

Copy editor: 卫轲

收稿日期: 2023-03-14

网络出版日期: 2024-06-26

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青海省卫健委指导性计划课题(2021-wjzdx-124)

青海省海西州2020年度新型冠状病毒感染肺炎防控专项(2020-YZ-L02)

四川省科技厅重点研发项目(2022YFS0605)

四川省卫健委项目(21PJ082)

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收起

Diagnostic criteria of acute respiratory distress syndrome: what to update

Yongguang Wang ¹ ,
Peng Zhu ¹ ,
Qianjin Xu ¹ ,
Guifen Gan ¹ ,
Zhongshan Shi ² ,
Chun Pan ^,³^,^†

Expand

^1.Department of Critical Care Medicine, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810000, China
^2.Department of Critical Care Medicine, People′s Hospital of Golmud City, Gulmud 816099, China
^3.Jiangsu Provincial Key Laboratory of Critical Care Medicine, Department of Critical Care Medicine, Zhongda Hospital, School of Medicine, Southeast University, Nanjing 210009, China

Corresponding author: Pan Chun, Email: panchun@seu.edu.cn

Received date: 2023-03-14

Online published: 2024-06-26

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Fold

摘要

早期诊断急性呼吸窘迫综合征（ARDS）并评估其严重程度是临床治疗与判断预后的关键。目前柏林诊断标准存在起病时间及影像学标准不够精确、缺乏生物标志物辅助诊断、忽视高流量鼻导管氧疗等诸多问题，并且新型冠状病毒感染的流行更扩展了ARDS的范畴。为进一步加深对ARDS的理解并且指导临床治疗，对ARDS诊断标准的更新更为重要，本文围绕ARDS诊断标准需要更新的内容进行讨论。

关键词： 急性呼吸窘迫综合征; 诊断; 氧合指数; 影像学; 高流量鼻导管氧疗

本文引用格式

王永广 , 朱鹏 , 许千金 , 甘桂芬 , 石钟山 , 潘纯 . 急性呼吸窘迫综合征诊断标准亟需更新[J]. 中华重症医学电子杂志, 2024 , 10(02) : 113 -117 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2024.02.004

Abstract

Early identification and diagnosis of acute respiratory distress syndrome (ARDS) and evaluation of ARDS severity are key steps for clinical treatment and predicting prognosis. So far, there are still many issues with Berlin definition of ARDS, such as inaccurate onset time, obscurious imaging criteria, lack of diagnostic biomarkers, absence of criteria for high-flow nasal catheter oxygen therapy.The pandemic COVID-19 has expanded definition of ARDS. In order to make further understanding of ARDS and to guide clinical treatment, updating ARDS diagnostic criteria is necessary and important. This article discusses about what needs to be updated in ARDS diagnostic criteria.

Key words： Acute respiratory distress syndrome; Diagnosis; PaO₂/FiO₂; Imageology; High flow nasal cannula oxygenation

1967年Ashbaugh等^［1］首次提出“成人呼吸窘迫综合征”这一概念，让临床工作者对这一疾病有了初步认识。1994年欧美联席会议将急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的定义进行标准化^［2］，2012年柏林定义通过提高诊断的可靠性、有效性和可行性将ARDS诊断标准进一步完善^［3］。然而Bellani等^［4］的研究发现，根据柏林诊断标准确诊的ARDS轻度病死率为35%，中度病死率为40%，重度病死率为45%，不同严重程度患者病死率差异并不明显，而且目前诊断缺少相应的呼吸力学及生物标志物等辅助检查，一些呼吸支持手段比如高流量氧疗也并未能用于诊断等，尤其是近年新型冠状病毒（coronary virus disease 2019，COVID-19）感染流行使人们对ARDS的发病过程有了新的认识，柏林诊断标准的争议逐渐突出，寻求诊断标准的更新也更加迫切。

一、寻找辅助诊断ARDS的生物标志物

诊断标准往往由临床表现、辅助检查联合特异性生物标志物共同明确。以急性心肌梗死为例，常用诊断标准为持续剧烈不缓解的胸痛、心电图典型改变、心肌酶学的升高，包含临床症状、辅助检查及生物标志物3个主要方面，而ARDS柏林诊断标准缺乏相关的生物标志物辅助诊断，弥漫性肺泡损伤、糖基化终产物可溶性受体及血管生成素-2与ARDS的发生发展相关，因此可以作为ARDS潜在的标志物进行筛选。

（一）弥漫性肺泡损伤

弥漫性肺泡损伤（水肿、炎症、透明膜或出血）是ARDS的主要组织病理学表现，主要病理机制是由于过度炎症反应导致的肺泡损伤^［5］。弥漫性肺泡损伤可以作为ARDS的病理学诊断标准，但一项回顾性研究纳入356例符合ARDS诊断标准的患者进行尸检，仅有159例（约45%）的患者发现了弥漫性肺泡损伤，使用弥漫性肺泡损伤作为诊断标准的敏感度和特异度仅为88%和31%，不足以准确诊断出ARDS^［6］。由于病理组织标本取样难度和创伤较大，结果回馈时间久，且敏感度及特异度低，故临床应用难度较大。

（二）晚期糖基化终产物可溶性受体

晚期糖基化终产物可溶性受体（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）是其膜蛋白的胞外段，其表达增加与炎症、细胞损伤等因素相关^［7］。Jones等^［8］研究发现，随着肺损伤的严重程度和肺泡清除机制的损害程度升高，ARDS患者血浆sRAGE水平也会随之升高；血浆sRAGE与发生ARDS风险密切相关，孟德尔随机化分析发现血浆sRAGE增加会导致ARDS风险增加。一项meta分析^［9］同样发现，随着sRAGE在血浆中的浓度逐渐升高，ARDS发生的概率随之升高，血浆sRAGE水平与ARDS诊断的OR（95%Cl）值为3.5（1.7~7.2）。

（三）血管生成素-2

血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）是肺内皮细胞损伤的标志物，目前的研究已发现其与ARDS具有不同程度的相关性^［10］。Agrawal等^［11］的研究发现，Ang-2水平越高，ARDS的发生率越高，即使对脓毒症和使用血管加压药进行调整后，Ang-2与随后发生的ARDS之间的关系仍很稳固；Ang-2和肺损伤预测评分各自独立地对发生ARDS和未发生ARDS的患者进行了很好地区分（受试者工作特征曲线下面积均为0.74），将两者结合使用可将曲线下面积由0.74提高到0.84（P=0.05），因此Ang-2可提高临床预测评分，并能识别ARDS高危患者。

除sRAGE和Ang-2外，血管性血友病因子（vascular Willebrand factor，vWF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）-6和IL-8对ARDS的诊断也有一定潜力^［9］。

目前ARDS柏林诊断标准并没有纳入ARDS相关的生物标志物，未来需要更多的研究来确定哪一种或哪一组标志物对辅助诊断ARDS具有最佳的实用性和准确性，并前瞻性地验证其临床应用价值。

二、呼吸力学指标及血管外肺水辅助诊断ARDS

ARDS由于肺微血管内皮细胞和上皮细胞损伤引起血管外肺水肿的发生，进而引起呼吸力学的恶化，因此呼吸力学指标和血管外肺水（extravascular lung water，EVLW）指数可以用来辅助诊断ARDS，并且评估ARDS的危重程度。

（一）呼吸力学指标

ARDS发生后往往会导致肺顺应性的下降。在呼吸力学指标方面，除动脉氧分压/吸入氧浓度（arterial oxygen partial pressure/fractional concentration of inspired oxygen，PaO₂/FiO₂）外，柏林诊断草案中还提及呼吸系统顺应性（respiratory system compliance，Crs）<40 ml/cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）、经校正的每分通气量≥10 L/min等生理学指标可辅助诊断重度ARDS，但因缺乏有效性证据并未将其纳入正式诊断标准^［3］，此外，驱动压、跨肺压、肺顺应性等指标在未来也可以用于辅助ARDS诊断。因此，未来可进行相关研究以证实其他的呼吸力学指标诊断ARDS的可靠性。

（二）EVLW

EVLW是指分布在肺血管外的液体，它的增加是弥漫性肺损伤的重要病理生理标志，可反映肺水肿的严重程度，肺毛细血管通透性的增加是ARDS的标志。与传统ARDS严重程度分层依据相比，EVLW是早期预测ARDS患者28 d病死率的最佳标志之一^［12］。Tagami等^［13］梳理了EVLW的诊断框架，认为EVLW>10 ml/kg是弥漫性肺泡损伤的最佳临界值，可以用于诊断肺水肿，EVLW>15 ml/kg可认为严重肺水肿；当EVLW>10 ml/kg以后，还应考虑肺毛细血管通透性指数（pulmonary vascular permeability index，PVPI），PVPI>3.0且EVLW>10 ml/kg代表毛细血管通透性增加引起肺水肿，PVPI>3.0且EVLW>15 ml/kg提示重度ARDS。EVLW可以检测弥漫性肺泡损伤并对ARDS的预后有一定评估能力，或许将来可以被纳入ARDS诊断标准并用于评估ARDS的严重程度。

三、COVID-19：对ARDS的再认识

COVID-19具有高传染性，可导致严重的呼吸衰竭，由于其在临床表现、病理改变等方面与传统ARDS有差异，因此，针对COVID-19是否可以诊断为ARDS，临床曾存在很大的争议。

（一）“L”型和“H”型并非COVID-19所特有

COVID-19合并呼吸衰竭分为两个表型：“L”型为肺顺应性接近正常、低可复张性、通气/血流比值轻度失衡及肺水少等特点；“H”型为肺顺应性降低、通气/血流比例失调加重、肺可复张性升高并且肺水增加^［14］，这种临床亚型好像与对传统ARDS的认识不同，但是Panwar等^［15］的一项回顾性研究纳入1117例非COVID-19的ARDS患者，其中827例（74.0%）患者Crs<40 cmH₂O，符合“H”型特点；154例（13.8%）患者40 cmH₂O≤Crs<50 cmH₂O，甚至有136例（12.2%）患者Crs≥50 cmH₂O，符合“L”型特点，结果表明L型和H型两个表型在传统ARDS中也广泛存在。

（二）肺内血管功能的异常需要关注

新型冠状病毒感染后引起的肺部损伤、局部血管扩张和凝血功能异常是COVID-19导致低氧血症的主要因素。虽然COVID-19影像学可见局部肺泡大量塌陷^［16-17］，但是双重能量灌注成像可以发现COVID-19肺损伤部位会出现更多的血液灌注，这可能与病变部位的血管扩张形成有关，有病理研究同样证实肺血管存在异常扩张^［18］、肺血管内可见血栓栓子形成^［19］，此外有研究纳入14例新型冠状病毒阳性的患者进行尸检，发现患者肺亚段存在栓塞表现^［20］；无论是肺部血管的异常扩张，还是血管内血栓栓子形成，都会引起通气/血流比例失调，临床表现为顽固性低氧血症，这些机制与传统的ARDS不同。

（三）疾病发病时间并不明确

COVID-19让我们对ARDS有了新的认识，ARDS的起病时间或许不仅仅只有7 d。Huang等^［21］首次报道了41例COVID-19患者发展为ARDS的中位时间为9.0（8.0~14.0）d；Wang等^［22］报道了138例COVID-19患者为ARDS的中位时间为8.0（6.0~12.0）d；Zhou等^［23］报道发展为ARDS的中位时间为12.0（8.0~15.0）d。因此，ARDS起病时间或许可以修订为14 d^［24］，但需要在其他原因导致的ARDS中进一步证实，未来可能需要进一步增加相关研究。

因此，COVID-19导致的呼吸衰竭完整地见证了ARDS的发病过程，虽然其与传统的ARDS有差异，但其符合ARDS的基本定义，COVID-19扩充了ARDS的范畴。

四、影像学标准亟须更新

柏林诊断标准影像学要求胸部影像学检查“双侧肺部浸润，且不能用胸腔积液、肺结节、肺不张来解释”。临床工作中发现，除胸部双侧浸润的患者之外，仍有许多胸部影像学单侧肺浸润的患者出现无法用心力衰竭或液体过负荷解释的低氧血症，这些患者按照柏林诊断不能诊断为ARDS。为此，Pham等^［25］通过再分析LUNGSAFE研究的影像学发现，符合ARDS柏林诊断标准双肺浸润较单侧肺浸润患者病情明显较重，单侧浸润患者ICU病死率为26.0%，院内病死率为31.8%，ARDS患者ICU病死率为35.3%，院内病死率为40.4%，ARDS患者病死率明显高于单侧浸润患者，两者之间具有显著统计学差异（P<0.001）；然而，单侧肺浸润累及两个象限患者ICU病死率为27.9%，院内病死率为33.9%，双侧肺浸润累及两个象限（即ARDS）患者ICU病死率为30.4%，院内病死率为35.7%，单侧肺浸润累及两个象限患者与双侧浸润累及两个象限（即ARDS）患者病死率相似，两者之间差异无统计学意义（P=0.578）。因此，无论肺浸润分布是双侧（即符合ARDS标准）还是单侧，只要胸片上两象限受累，其临床预后相似。因此，柏林诊断标准中胸片双肺浸润的标准可能导致一部分单侧肺浸润并累及两个象限的患者被漏诊，影像学标准或许可以更正为“肺部浸润两个象限（不区分单双侧）”。

五、SpO₂/FiO₂便捷、迅速地诊断ARDS

PaO₂/FiO₂是评估ARDS严重程度的重要指标。目前PaO₂的主要来源仍然依靠动脉血气分析，动脉血气分析是一种有创侵入性措施，及时可靠的动脉血气分析对于指导呼吸窘迫患者的治疗十分必要。但对于急诊入院尚未行血气检测、在公共卫生事件中大量患者入院时及不具备血气分析检测的贫困地区来说，如果不能通过血气分析及时有效地评估PaO₂/FiO₂，容易延误患者病情；对于病情变化快的患者，频繁的血气分析无疑是在增加对患者的创伤和治疗成本。如果能够采用一种非侵入性、简单及精确的方式评估PaO₂/FiO₂，将会使得ARDS的诊断更为简便并且迅速地评估患者的病情。

氧离曲线反映动脉血氧饱和度（oxygen saturation of blood，SaO₂）和PaO₂之间的关系，当SaO₂<90%时，PaO₂和SaO₂呈线性关系。Rice等^［26］研究发现，对于呼吸衰竭患者来说，SaO₂/FiO₂和PaO₂/FiO₂呈线性关系，这种关系不会受到潮气量（tidal volume，V_T）、FiO₂或呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）的影响。脉搏血氧仪已被普遍接受为一种无创持续监测饱和度的有效手段，经皮脉搏血氧饱和度（saturation of peripheral oximetry，SpO₂）能够准确反映SaO₂。SpO₂/FiO₂和PaO₂/FiO₂的关系可以通过Rice方程和Ellis方程进行推算，Sanz等^［27］对使用SpO₂/FiO₂推算PaO₂/FiO₂的准确性进行验证，发现当PaO₂/FiO₂≤200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，Rice方程和Ellis方程推算出的PaO₂/FiO₂与实测值的简单一致性超过90%，两者预测性相当；当PaO₂/FiO₂>200 mmHg时，Ellis方程比Rice方程的预测性更好。其中，Rice方程：SpO₂/FiO₂=64+（0.84×PaO₂/FiO₂）；Ellis方程：PO²=（B+A）^1/3-（B-A）^1/3，where A=11700（S^-1-1）^-1 and B=（50³+A²）0.5

SpO₂/FiO₂可以作为早期进入临床试验的诊断工具且在无法获取动脉血气分析时作为分层依据。Chen等^［28］对一项大型前瞻性队列研究进行了二次分析，发现使用SpO₂/FiO₂与使用PaO₂/FiO₂诊断的ARDS患者具有相似的临床特征与预后，按柏林标准诊断评估ARDS患者严重程度其轻度、中度和重度ARDS的病死率分别为37.8%、36.7%和33.7%，以SpO₂/FiO₂比值评估严重程度轻、中、重度ARDS的病死率分别为30.6%、23.1%和61.1%，以SpO₂/FiO₂比值诊断ARDS能够更早发现具有潜在风险的ARDS患者并进行干预。Riviello等^［29-30］证实了在资源受限的地区使用SpO₂/FiO₂来定义低氧血症和ARDS严重程度的能力，但仍需要在资源丰富的环境中进行一项大型且严格的研究将柏林诊断标准与修订后的定义进行比较。在今后更新ARDS诊断标准时，有必要考虑将SpO₂/FiO₂作为在无法获取血气分析时评估严重程度的依据，也可以用于初步明确诊断ARDS并且进行临床分层。

六、高流量鼻导管氧疗应用于ARDS的诊断

高流量鼻导管氧疗（high flow nasal cannula oxygenation，HFNC）因其能够改善急性低氧性呼吸衰竭患者的临床预后，且具有显著的舒适性和耐受性，近年已成为呼吸支持的重要手段之一，尤其近两年被广泛应用于COVID-19急性低氧性呼吸衰竭患者中。然而根据柏林诊断标准，HFNC对于PEEP水平的影响尚不确切，在制定柏林诊断标准时，将使用HFNC的患者排除。

HFNC的ARDS分型能够使ARDS的诊断和治疗“关口前移”。Ranieri等^［31］将影像学具有双肺浸润的患者根据PaO₂/FiO₂将使用HFNC流量≥40 L/min和使用NIV（至少5 cmH₂O的PEEP水平）的ARDS患者分别进行严重程度分层。在HFNC组中轻、中、重度分型比例分别为2.7%、43.8%和53.6%，在治疗失败转为气管插管有创辅助通气后重新分层，约有7.1%的患者PaO₂/FiO₂>300 mmHg不再符合柏林诊断标准，其轻、中、重度分型分别为17.9%、61.6%和13.4%；NIV组轻、中、重度分型分别为5.6%、62.3%和31.9%，在治疗失败插管后重新分层有4.4%的患者PaO₂/FiO₂>300 mmHg不再符合柏林诊断标准，轻、中、重度分型分别为18.8%、50.7%和26.1%，与插管之前分层的比例变化不大。基于HFNC治疗诊断为ARDS的患者，在治疗失败后进行有创通气的28 d病死率为28.6%，而NIV组为44.9%；在没有转变为有创通气的患者中，HFNC组的28 d病死率为4.2%，而NIV组为1.6%。由此可见，基于HFNC治疗下的ARDS分型更早地提示ARDS的病情恶化，使得ARDS的治疗“关口前移”能够改善ARDS的病死率。

综上所述，ARDS作为异质性的疾病，诊断标准会随着临床医师对于疾病的理解深入而不断更新。为适应诊疗技术的发展，尽快更新生物标志物辅助诊断、修订起病时间、影像学标准、SpO₂/FiO₂替代PaO₂/FiO₂的可靠性以及HFNC的使用是ARDS诊断更新的重点。因此，ARDS诊断标准的更新应更具有实用性、可靠性及准确性。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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