脓毒症液体复苏治疗策略的研究进展

庞明敏; 闫美辰; 刘光凤; 宫继斌; 许娜娜; 郑玥; 范少华; 王昊

doi:10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2024.02.014

中华重症医学电子杂志 >

2024 , Vol. 10 >Issue 02: 189 - 195

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2024.02.014

综述

脓毒症液体复苏治疗策略的研究进展

庞明敏 ¹ ,
闫美辰 ¹ ,
刘光凤 ¹ ,
宫继斌 ¹ ,
许娜娜 ² ,
郑玥 ³ ,
范少华 ⁴ ,
王昊 ^,¹^,^†

展开

^1.250000　济南，山东大学齐鲁医院重症医学科
^2.250000　济南，山东大学齐鲁医院心外监护室
^3.250000　济南，山东大学齐鲁医院急诊科
^4.250000　济南，济南市中心医院重症医学科

通信作者：王昊，Email：wanghao34@email.sdu.edu.cn

Copy editor: 卫轲

收稿日期: 2023-04-18

网络出版日期: 2024-06-26

基金资助

国家自然科学基金资助项目(82072231)

山东省泰山学者计划项目(tsqn202103165)

山东大学临床研究中心项目(2020SDUCRCC013)

版权

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收起

Progress in fluid resuscitation strategy in septic patients

Mingmin Pang ¹ ,
Meichen Yan ¹ ,
Guangfeng Liu ¹ ,
Jibin Gong ¹ ,
Nana Xu ² ,
Yue Zheng ³ ,
Shaohua Fan ⁴ ,
Hao Wang ^,¹^,^†

Expand

^1.Department of Critical Care Medicine, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250000, China
^2.Department of Extracardiac Care Unit, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250000, China
^3.Department of Emergency, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250000, China
^4.Department of Critical Care Medicine, Jinan Central Hospital, Jinan 250000, China

Corresponding author: Wang Hao, Email: wanghao34@email.sdu.edu.cn

Received date: 2023-04-18

Online published: 2024-06-26

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Fold

摘要

脓毒症是一个重大的全球健康问题，病死率高。液体复苏治疗是脓毒症早期紧急治疗中的重要一环，及时有效的液体复苏可显著降低患者的病死率。近年来，随着对脓毒症发生机制认知的进一步深化和循证医学证据的不断增加，脓毒症液体复苏治疗的方法和策略也随之更新。本文对脓毒症液体复苏治疗策略的进展进行综述，以期更新对脓毒症液体复苏的认识。

关键词： 脓毒症; 脓毒症休克; 液体复苏

本文引用格式

庞明敏 , 闫美辰 , 刘光凤 , 宫继斌 , 许娜娜 , 郑玥 , 范少华 , 王昊 . 脓毒症液体复苏治疗策略的研究进展[J]. 中华重症医学电子杂志, 2024 , 10(02) : 189 -195 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2024.02.014

Abstract

Sepsis is a major global health problem with a high mortality. Fluid resuscitation is an important part of early emergency treatment of sepsis, and timely and effective fluid resuscitation can significantly reduce mortality. In recent years, with further understanding sepsis and continuous increase of evidence-based evidence, fluid resuscitation treatment have also been updated. This article reviews advances in fluid resuscitation strategies for sepsis with a view to update understanding of fluid resuscitation in sepsis.

Key words： Sepsis; Septic shock; Fluid resuscitation

脓毒症严重威胁人类健康，病死率高，有效治疗方法匮乏。纠正脓毒症诱导的组织低灌注是脓毒性早期管理的关键目标。液体复苏可以通过增加血容量来纠正组织低灌注，从而增加静脉回流和心脏前负荷，增加心排血量，提高组织灌注^［1］，现已成为脓毒症治疗的重要方式。

液体复苏治疗脓毒症具有较为久远的历史。早在1831年霍乱大流行期间，补液疗法开始尝试应用在这类重症感染的患者中^［2］。1903年，注射0.9%NaCl溶液的复苏方式被证实能够有效纠正休克的低血压状态^［3］。2001年，早期目标导向治疗（early goal directed therapy，EDGT）的提出，对液体复苏的方式和目标进行了详尽推荐^［4］，也推动液体复苏疗法进一步普及。但是，近年来越来越多的研究发现，脓毒症的异质性以及合并心脏、肾脏和毛细血管渗漏综合征等情况，一定程度限制了液体复苏的疗效，而且，随着学界对液体复苏启动时机、不同阶段液体管理原则、复苏液体类型等方面的认知的更新，传统液体复苏方法也受到个体化、精准复苏方法的挑战。本文将对脓毒症液体复苏的若干问题的进展阐述如下。

一、脓毒症液体复苏启动时机

脓毒症识别后，早期进行液体复苏来纠正组织低灌注至关重要。有研究指出尽早开始液体复苏与院内病死率和住院时间减少相关，虽然观察性研究并不能证明早期开始液体复苏和预后改善的这一关系是因果关系，但这一结论仍然有指导意义^［5］。这一方式现在仍以最佳实践证据的方式在指南中被推荐^［6］。

2001年，Rivers等^［4］指出，脓毒症后的首个6 h，被称为“黄金6 h”，在这个时间窗口内进行的早期积极液体复苏能够改善患者预后，降低病死率（干预组比对照组：30.5% vs 46.5%，P=0.009）。为了临床应用的便捷，拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）总结2012年将早期液体复苏的方式，提出脓毒症患者的“3 h集束化治疗”和“6 h集束化治疗”^［7］。2018年SSC又提出将“6 h集束化治疗”进一步浓缩成“1 h集束化治疗”^［8］，指出液体复苏务必在1 h内启动。2021年指南建议在脓毒症识别后，“立即”启动液体复苏并在前3 h内完成30 ml/kg晶体液输注^［6］。尽管指南所建议的复苏启动时机越来越提前，但早期“无差别”的液体复苏，也存在潜在危害：如增加心力衰竭风险、引发代谢性酸中毒、引起凝血功能障碍等不良预后^{［9,10,11］}。未来，在快速无创筛查的技术下，在复苏前快速评估患者容量状态，从而启动液体复苏，能够一定程度规避上述风险。

二、脓毒症液体复苏的不同阶段

随着对脓毒症病理生理机制的深入认识，越来越多的研究提示脓毒症不同阶段的临床特征和液体需求存在明显区别，液体复苏的临床实践也显著不同。

（一）初始复苏阶段

从血流动力学的角度来看，脓毒症休克的特征是同时存在微循环和微循环水平的改变，导致氧气需求和氧气输送之间的平衡不足^［12］。补液扩容增加心排血量保证器官灌注是脓毒症患者初始复苏的理论基础，确定复苏目标非常重要。2001年由Rivers等^［4］提出EDGT，要求在6 h内达成以下目标：中心静脉压（central venous pressure，CVP）8~12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）≥65 mmHg；尿量≥0.5 ml/（kg·h）；上腔静脉血氧饱和度（saturation of oxygen，SO₂）>70%或混合静脉SO₂>65%。EDGT的大量补液方案虽然可以迅速缓解患者有效血容量不足的问题，但后续的ProCESS，ARISE和ProMISe试验等大规模临床试验陆续发现^{［13,14,15］}，持续大量补液的患者液体过载的风险大大增加，EDGT治疗与常规治疗组相比患者存活率并没有明显提高，相反还引起了ICU病死率增加、住院时间延长、住院花费增加。因此，临床上为了避免液体潴留、液体过载、机械通气时间延长、急性肾衰等不良反应发生，常减少液体的输注量，2016年SSC也取消了对目标导向治疗的推荐^［16］。

在临床实践中，脓毒症患者初始液体复苏目标为MAP≥65 mmHg，乳酸<2 mmol/L。2014年美国的一项多中心研究指出，即使患者MAP纠正后，病死率仍没有改善，这些患者仍存在微循环功能障碍。微循环功能损伤后，血管对局部刺激反应表现异常，微血栓阻塞微循环血管腔，血管内皮损伤^［17］。液体复苏最根本目标是改善灌注，仅仅改变大循环的血压不能表明组织得到充分灌注。而乳酸是微循环的标志物之一，乳酸的持续升高能够有效提示低灌注引发了组织缺血^［18］。

在补液量的选择上，逐渐由早期大量补液走向合理补液，由目标导向走向精准检测。2012年SSC要求，在开始复苏的首个3 h内进行30 ml/kg体质量的剂量对患者进行晶体液的输注，总量约为2000 ml^［7］。这一补液量来源于2010年的一项大型观察性研究，并没有干预性试验的证实，文章指出对集束化治疗的依从性与医院内病死率呈负相关，随着依从性的提高（两年末比第一季度末：31.3% vs 10.9%，P<0.0001），院内病死率从37%下降至30.8%（P=0.001）^［19］。除此以外，以上3个大型临床试验（ProCESS，ARISE，和ProMISe）中，患者在进入随机处理组前输注的平均液体量也是30 ml/kg。如果患者的补液量已达到上述标准，其MAP仍<65 mmHg，则加用血管升压素和去甲肾上腺素，若患者存在心功能不全，则要加用多巴酚丁胺。

虽然最新的指南仍然推荐30 ml/kg的补液量，但是这一补液量并不是一个万全的策略，也有不少人对此提出了质疑。在美国2家医院进行的一项研究中，1027例脓毒症休克患者中有47.3%进行了30 ml/kg液体补充，排除混杂因素后，是否依据指南方式补液与院内病死率之间并没有联系（OR=1.03，95%CI：0.76~1.41）^［20］。Acheampong等^［21］指出从ICU第2天开始的液体正平衡是死亡的独立危险因素。Kelm团队^［11］也指出实施SSC指导的液体复苏方法将导致67%的患者发生液体超负荷，而液体超负荷是死亡的独立危险因素（OR=1.92）。总体来说，盲目地遵循指南量补液而不考虑实际的临床状况可能会对患者造成不利的影响，这也对临床医师的准确判断和灵活应变能力提出了更高的要求。如此阶段的病情允许，可以考虑使用在液体复苏前和液体复苏过程中进行便捷、易行的床旁容量状态评估，来精准指导液体复苏治疗。

（二）后续补液阶段

初始复苏阶段后，脓毒症发生或识别后的数小时至数天内，称为液体复苏的后续补液阶段。与抢救生命的复苏期不同，此阶段的液体补充策略主要采取限制性补液方案，以防止过度液体复苏对毛细血管产生二次打击，从而加重组织缺血缺氧。

一项纳入了23 513例患有严重脓毒症和脓毒症休克患者的大型临床研究，证实过量补液（>5 L）明显增加死亡风险，而限制性的少量液体输注则可以轻微降低病死率^［22］。Hjortrup等^［23］对脓毒症患者后续补液策略进行了探索，在接受过初始复苏的脓毒症休克患者中，干预措施为限制患者液体入量。在干预组中，患者只有在出现严重液体不足时才进一步补液；在常规组中，只要补液可有效改善患者循环状况，可不对患者的补液量加以限制。试验结果为，在后续阶段限制液体输注量可防止患者恶性事件发生，虽然液体量与缺血性事件发生率、90 d病死率之间无统计学差异，但是减少液体输注量可降低患者急性肾衰竭（acute renal injury，AKI）的恶化率（27/73 vs 39/72，OR=0.46，95%CI：0.23~0.92，P=0.03）。

此外，初始复苏阶段的紧急治疗给患者争取了宝贵的救治时间，此阶段的液体复苏需要先经过液体反应性和容量状况的评估，再进行更精准、更合理的液体管理。

（三）补液后阶段（去复苏阶段）

“去复苏”的概念是在2012年由Cordemans等^［24］首次提出，此后Vincent等^［25］根据休克不同阶段的需求，进一步明确了在以输入液体为主的阶段（抢救、改善和稳定）后，就进入了以器官功能恢复为目标的“去复苏”阶段，主要目的是移除之前在体内过度蓄积的液体。

在该阶段，患者生命体征趋于稳定，血管活性和循环状态有所恢复，在第三间隙聚积的液体进一步回吸收入血，有效血容量增加。此阶段不再适合输注大量液体，否则导致患者出现肺水肿或腹腔压力过高等液体过载的症状。此阶段可考虑更谨慎的液体管理，可限制液体摄入，或者使用利尿剂或血液透析来去除前期蓄积的液体。值得注意的是，限制液体摄入比增加液体排出更加有效。利尿剂排出的尿，不只是单纯的水，还有钾、钠、氯和氢离子，反复使用利尿剂带来的低钾、低氯、代谢性碱中毒与代偿性的呼吸性酸中毒不但会影响病程，也会导致临床医师对病情的误判^［26］。连续性肾脏替代治疗（continous renal replacement theraphy，CRRT）也可能引起低温、凝血功能障碍和血管导管感染的风险^［27］。

此阶段过度地限制或清除液体，可能会导致容量不足。因此，也需要及时准确的容量状况评估。临床上常通过前负荷反应性来反映容量，如果未检测到前负荷反应性，可以合理地假设液体排出不会诱导心排血量减少。相反，前负荷反应性的正指数可能表明液体去除的极限，甚至可能成为去除液体时要达到的目标。

三、脓毒症容量状态评估方法

精准的容量状态监测，能够有效指导液体复苏。对于脓毒症患者来说，单次监测并不能完全反映患者的循环状况，持续性动态的监测，比单一的参数有更重要的评估意义^［28］。在临床实践中，应进行多模式综合的监测和分析来对患者的容量状态进行评估。

临床医师常使用的指标来自床旁体格检查，包括黏膜干燥、颈静脉压低、心动过速和皮肤弹性降低^［29］。静态的血流动力学指标如CVP和肺毛细血管楔形压是常用的指导液体给药的侵入性检测手段^［30］。然而，无论是独立评估还是相互结合，这些评估方式并不能精确预测液体推注后心排血量变化^{［31,32,33,34］}。

脉搏压力变化（pulse pressure variation，PPV）、每搏量变异度和被动抬腿（passive leg raising，PLR）试验这些动态的血流动力学指标越来越多地用于指导液体复苏。原则上，通过机械呼吸机向被动呼吸患者传递的正胸膜腔内压力既会增加左心室预负荷，又会降低左心室后负荷^{［30，35］}。被动正压呼吸对心排血量的净效应将取决于基线左心室舒张末期容积和左心室心脏功能曲线的斜率。左心室收缩期体积变化可以从脉搏压力的变化中推断出来。被动机械通气期间脉压发生较大变化提示基线左心室舒张压充盈率较低^［30］。PPV的主要局限性是，通气患者不得有任何心律失常，不能在低潮气量下通气，肺顺应性不能太低，能够自主呼吸的患者也不能进行^［36］，而且其测量值需要动脉导管和计算机软件来获取。PLR操作克服了PPV的一些局限性。从本质上讲，该概念需要通过增加腿部静脉回流来测量给予患者自体液体回输之前和之后的每搏量。一项荟萃分析指出，PLR可预测液体反应性（AUC为0.95，敏感度为85%，特异度为91%）^［37］。PLR的局限性在于不可与心排血量以外的血流动力学变量一起使用，在肥胖或腹部/盆腔损伤患者中也不适用。此外，PLR的血流动力学效应在1 min内达到最大值，此后迅速消散^［37］。

除上述的大循环血流动力参数以外，微循环灌注的指标对于脓毒症患者的液体复苏也有重要的指导价值。血清乳酸是组织缺氧和功能障碍的重要生物标志物，乳酸水平升高意味着微循环低灌注、组织缺氧。有研究指出乳酸水平升高与脓毒症患者病死率升高相关^［38］。然而血乳酸水平本身的敏感度和特异度均不高，不足以单独来作为病死率的预测指标^［39］。有研究证明了早期乳酸面积能够有效评估脓毒症休克患者的预后，优于其他的静脉乳酸指标^［40］。早期乳酸面积结合急性生理学和慢性健康状况评价（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ）评分和N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptides，NT-proBNP）水平可以预测脓毒症休克患者死亡^［41］。毛细血管再充盈时间（capillary refill time，CRT）是反映外周循环灌注的重要指标，CRT试验阳性提示微循环障碍。有研究证实CRT恢复更快，可以预测评估初始复苏后脓毒症患者病死率^［42］。但是CRT也容易受到其他客观因素的影响，还需在未来进行改善来提高准确性。

床旁超声技术评估的方式简便、无创，近年来快速普及^［43］，多个部位的超声测量都可以用于评估患者的液体反应性，如腔静脉、外周动脉和大动脉。下腔静脉是重症床旁超声最优先的监测部位，有研究指出下腔静脉塌陷度>25%在有自主呼吸的患者中对液体反应性有预测价值^［44］。下腔静脉扩张指数和下腔静脉直径变异度也是预测患者液体反应性的有效指标^［45］，这两项指标主要在控制通气的患者中使用。下腔静脉的指标常受到其他因素，如呼吸系统疾病、腹腔压力变化、机械通气情况等的影响，其预测价值还有争议。动脉峰流速变异度受到这些因素的影响更少，可能是一个更合理的床旁超声预测液体反应性指标。一项多中心的研究指出，在预测机械通气患者的液体反应性时，下腔静脉变异度具有更高的特异度，而动脉峰流速变异度则有更高的敏感度^［43］。早期通过床旁超声评估心功能状态可以及时准确地预测患者容量反应性，左心功能和右心功能同样重要^［46］。有研究指出与常规液体复苏相比，在床旁超声指导下进行早期液体复苏，患者血乳酸、最终液体复苏量均低于对照组，CRRT发生率低，不良反应发生率也降低^［47］。虽然重症超声可以提高患者诊断和评估的准确度，但是它并不能代替其他的血流动力学评估指标。有研究指出床旁超声与连续心排血量监测测得每搏输出量一致性较好，两者病死率及ICU住院时间并没有显著差异^［48］。将重症床旁超声和其他的评估方式结合起来，将可以更好地指导脓毒症患者早期液体复苏。

四、脓毒症复苏液体类型的选择

自静脉输液问世以来，哪种液体最适合感染危重患者一直存在争议^［49］。理想的脓毒症复苏液的成分应与血浆相似，能增加血管内有效血容量而不会引起液体潴留，而且液体的成本较低，能改善患者的预后。目前在临床上，供医师选择的液体主要为晶体液和胶体液两种。

（一）晶体

脓毒症或脓毒症休克患者中，晶体液作为液体复苏的首选类型。因为晶体液价格低廉、容易获取且可以有效改善患者的预后。比起0.9%NaCl溶液，更推荐使用平衡盐溶液。输注0.9%NaCl溶液复苏可能会引发高氯性酸中毒，肾血管收缩甚至急性肾损伤^{［50,51,52］}。虽然平衡盐溶液可以防止肾脏恶性事件的发生，然而还没有足够的证据证明这两种液体改善预后的能力之间存在差异。有研究指出，使用0.9%NaCl溶液进行复苏组会使发生AKI概率升高，但2组死亡并没有显著差异^［53］。也有临床试验的结果表明平衡晶体液可降低患者补液后30 d内的肾功能损害的发生率，同时降低患者病死率，且也可减少使用血管活性物质的时长和肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）支持的时长^［54］。

（二）胶体

胶体是分子在载体流体中的悬浮液，具有足够高的分子量，不能穿过毛细血管膜。可用的胶体包括人血浆（白蛋白溶液）和半合成胶体［明胶，葡聚糖和羟乙基淀粉（hydroxyethyl starches，HES）］的衍生物。胶体可以通过留在血管内空间并保持胶体渗透压来更有效地增加有效血容量^［55］。

关于使用白蛋白进行液体复苏对脓毒症患者预后是否存在改善还存在争议。2021版本的指南建议在接受大量晶体的患者中使用白蛋白，但是并没有对大量做出具体的定义^［28］。有研究指出相比晶体液，使用白蛋白作为复苏液体，其28 d病死率并没有明显改善，然而，在重度脓毒症患者中联合采用晶体液和白蛋白进行复苏可降低院内病死率^［56-57］。也有其他的研究指出，单独使用乳酸林格液组和同时联合4%的白蛋白进行液体复苏，2组的7 d病死率和28 d病死率都没有显著差异^［58］。即使其改善预后的作用还有争议，它维持液体平衡和保护器官功能的作用毋庸置疑，因此白蛋白目前在临床上被广泛使用。

不推荐使用明胶和HES作为脓毒症复苏液体。明胶是一种合成胶体，现在仍缺乏严谨的研究来支持其在脓毒症和脓毒症休克中的给药。HES是唯一一种招募脓毒症患者的大型试验的半合成胶体。一项对比HES和0.9%NaCl溶液在液体复苏时效果的临床试验中，患者90 d病死率无显著差异，但是HES组的患者接受RRT增多^［59］。另一项试验则对比了HES和醋酸钠林格氏液，结果HES组的90 d病死率和接受RRT的比例更高^［60］。此外，一些荟萃分析也得出了相似结论^［61-62］。CRISTAL试验中2857例成人ICU患者（55%患有脓毒症）被随机分组后以胶体或晶体进行复苏，胶体组患者接受较少的0.9%NaCl溶液和乳酸盐林格溶液，更多的明胶和HES，以及与晶体组患者相似的白蛋白量。试验结果中，胶体液组和晶体液组的短期病死率和长期病死率均无显著差异^［63］。如果不能改善CRISTAL试验中长期病死率的话，成本和潜在风险将是胶体取代晶体作为脓毒症的一线液体治疗的重要阻碍因素。

（三）人工氧载体和高氧液体

虽然还没有理想的感染复苏液体存在，但是研究人员也在不停地探索更理想的液体类型。血红蛋白是人体内天然的氧载体，通过对其结构与性能的清晰认知，已有多种人工氧载体被成功合成，并应用于临床实践。这些经人工修饰的血红蛋白，不但可以在体内承担运输氧气的功能，在肿瘤治疗、器官移植和缺血再灌注的预防方面均有重要的临床价值^［64］。其在脓毒症患者复苏中的效果还没有证据支撑，尚需要进一步的临床研究来验证。一些团队曾在家兔身上进行了高氧液体进行缺血再灌注复苏的实验^［65-66］，这种液体是以临床常见的葡萄糖液、复方乳酸钠、0.9%NaCl溶液等为基液，使用高氧液体治疗仪对基液进行溶氧活化制备。结果表明高氧液在短时间内可提高失血性休克时的血压、升高动脉血氧分压（arterial blood partial pressure of oxygen，PaO₂）、增加尿量、纠正酸中毒、降低血黏度、改善微循环等，缩短组织缺氧时间，提高抢救成功率。一项观察性研究也支持这一结论^［67］。可见高氧液体也是一种极有前景的复苏液体类型。

五、展望

脓毒症的高异质性决定了传统的液体复苏难以满足“个体化”治疗需求，且面临越来越多的争议。未来迫切需要制定简便、快速的容量精准评估方法、开发个体化的精准液体复苏策略，并通过高质量临床试验验证其对脓毒症预后的改善价值。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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