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病例报告

舒巴坦-度洛巴坦治疗造血干细胞移植后CRAB感染一例

  • 何增柱 ,
  • 陈辉 ,
展开
  • 510515 广州,南方医科大学南方医院重症医学科

通信作者:

陈辉,Email:

Copy editor: 卫轲

收稿日期: 2025-04-16

  网络出版日期: 2026-01-15

版权

未经授权,不得转载、摘编本刊文章,不得使用本刊的版式设计,除非特别声明,本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊,以网刊形式出版。

Sulbactam-Durlobactam for post-hematopoietic stem cell transplantation carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii infection

  • Zengzhu He ,
  • Hui Chen ,
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  • Department of Critical Care Medicine, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China

Corresponding author:

Chen Hui, Email:

Received date: 2025-04-16

  Online published: 2026-01-15

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摘要

本文报告1例67岁确诊骨髓增生异常综合征(MDS)男性患者行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后发生碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)重症肺炎合并脓毒症,成功应用舒巴坦/度洛巴坦(SUL-DUR)治疗。患者移植术后出现发热、低氧血症、咳黄痰,胸部CT示双肺多发间质性炎症伴实变,多次痰培养及血液宏基因组二代测序技术均检出CRAB。初期多黏菌素B、美罗培南、依拉环素等多线联合疗法无明显改善,继而启用SUL-DUR联合方案,并配合免疫调节和气道管理,炎症指标(C反应蛋白、降钙素原)迅速下降,病原学转阴,患者脱机成功并转入普通病房。提示SUL-DUR联合方案在免疫抑制CRAB重症感染患者中疗效显著、安全性良好,为血液移植患者复杂感染的抗菌治疗提供新选择。

本文引用格式

何增柱 , 陈辉 . 舒巴坦-度洛巴坦治疗造血干细胞移植后CRAB感染一例[J]. 中华重症医学电子杂志, 2025 , 11(03) : 323 -328 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2025.03.017

Abstract

We reported a 67-year-old man with myelodysplastic syndrome who developed carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB)-induced severe pneumonia and sepsis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Post-transplantation, he presented with fever, hypoxemia and productive yellow sputum; chest CT showed bilateral diffuse interstitial inflammation with areas of consolidation. Repeated sputum cultures and blood metagenomic next-generation sequencing confirmed CRAB infection. Initial multidrug regimens - including polymyxin B, meropenem and eravacycline - failed to achieve clinical improvement. A Sulbactam-Durlobactam (SUL-DUR)-based combination regimen was then introduced, along with immunomodulatory therapy and airway management. Inflammatory markers (CRP and PCT) decreased rapidly, pathogens were eradicated, and the patient was successfully weaned from mechanical ventilation and transferred to the general ward. This case suggested that SUL-DUR-based therapy was both effective and well-tolerated for severe CRAB infections during immune reconstitution, and offered a promising therapeutic option for complex post-transplant infections.

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii,AB)是临床常见的革兰氏阴性机会致病菌,具有显著的环境适应能力和广泛的耐药谱1。碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii,CRAB)在医院环境中快速传播,尤其在ICU和免疫功能低下人群中引起严重感染,已成为全球性公共卫生难题,因其通常对几乎所有常用抗生素均耐药,使得相关感染极难根除2。最新数据显示,在一项纳入842例患者的国际多中心研究中,64%的患者被明确诊断为CRAB感染,其中呼吸道为最常见的感染部位(占56%),中国患者呼吸道标本阳性率高达78%3。接受异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)的患者由于长期骨髓抑制、免疫功能重建延迟及频繁侵入性操作,极易并发多重耐药菌感染,且临床表现常不典型,治疗窗口狭窄,一旦发生CRAB感染,病死率可高达50%以上4。尽管目前临床上可选用多黏菌素、替加环素、舒巴坦制剂等药物进行联合治疗,但疗效仍有限,且不良反应风险较高5,亟须更安全高效的替代方案。在此背景下,笔者报告1例骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)患者行allo-HSCT术后并发CRAB所致重症肺炎合并脓毒症,病情反复、治疗复杂,最终在系统抗感染策略支持下成功救治。本病例旨在呈现CRAB在免疫重建期患者中的临床表现与诊疗挑战,并为探索优化治疗策略提供参考。

一、病例资料

患者男性,67岁,既往史:左肾肿瘤根治术后、糖尿病、冠心病。2024年5月因“高危MDS”行allo-HSCT(无关供者),术后予环孢素+霉酚酸酯+甲氨蝶呤+抗胸腺细胞球蛋白预防移植物抗宿主病。
早期治疗:2024年11月3日,患者因“发热、气促、咳黄痰”入院,考虑重症肺炎,初始予头孢哌酮舒巴坦+替加环素抗感染。病情持续进展后于11月11日转入ICU,并于11月20日行气管插管机械通气及12月6日气管切开。其间先后予替考拉宁、头孢他啶/阿维巴坦、两性霉素B脂质体、美罗培南、依拉环素、卡泊芬净、艾沙康唑等多线抗感染治疗及俯卧位通气,因肺部影像学呈间质性肺炎样改变(图1),考虑存在免疫相关性肺炎可能,11月25日起加用免疫球蛋白及甲泼尼龙冲击治疗,后续联用尼达尼布及芦可替尼(12月25日),过程中并发气胸留置胸腔闭式引流管。至2025年1月初,炎症指标明显下降[C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)32 mg/L,降钙素原(procalcitonin,PCT)0.08 ng/ml],患者脱机后转入普通病房,此时痰培养提示多重耐药鲍曼不动杆菌(multiple drug resistant Acinetobacter baumannii,MDRAB)。
图1 患者2024年11月21日(入院后第18天)胸部CT。图a:双肺上叶尖后段可见多发斑片状、结节状密度增高,伴轻度网格样间质增厚;图b:病灶范围累及右肺中叶与左肺舌段,部分病灶呈实变,间质增厚加重;图c:双肺下叶背段可见融合性实变及明显网格状改变,范围显著增大;图d:双肺下叶基底段呈广泛实变并伴蜂窝样结构
CRAB感染反复(2025年1月下旬至2月中旬):1月24日,患者痰量增多,多次痰培养再次提示CRAB(图2)。结合其免疫抑制状态,调整抗感染方案为:静脉用硫酸多黏菌素B(50万单位,q12 h)联合美罗培南(1 g,q8 h),维持艾沙康唑。然而1月31日患者仍持续高热(最高 38.9 ℃),炎症标志物水平复升(CRP>91 mg/L),胸片示肺部炎症进展。痰培养同时检出铜绿假单胞菌及CRAB(均105 cfu/ml)。2月5日调整抗生素为:静脉用亚胺培南/西司他丁(1 g,q6 h)联合多黏菌素B、康替唑胺(800 mg,q12 h)及妥布霉素雾化吸入,并加用人免疫球蛋白调节免疫。2月10日患者曾一度出现痰量减少、炎症指标水平下降(CRP 46 mg/L),成功拔除气管切开套管。
图2 患者痰液培养结果。结果示CRAB,其中图a为2025年1月11日(入院后第69天)留取抽吸痰标本;图b为2025年1月20日(入院第78天)留取抽吸痰标本;图c为2025年2月11日(入院第100天)留取自然咳痰标本
病情急剧恶化(2月中旬):2月13日患者病情急转直下,出现持续高热(最高39.0 ℃)、咳痰无力,右肺广泛痰鸣音,2月14日复查炎症标志物水平显著飙升(CRP >85 mg/L,PCT >1.0 ng/ml),诊断为脓毒症并紧急再次转入ICU,行纤维支气管镜,镜下见大量黄白色脓痰。2月15日肺泡灌洗液病原宏基因组二代测序(metagenomics next-generation sequencing,mNGS)及血mNGS均显示AB为绝对优势病原体(序列数极高),并检出其携带碳青霉烯耐药基因(blaOXA-66blaADC-25),明确CRAB为此次重症感染的主要致病菌。立即调整抗感染方案为:美罗培南(1 g,q8 h)联合依拉环素(50 mg,q12 h)静滴及多黏菌素B(50万单位,q12 h)雾化吸入,经原切口重置气管切开套管连接呼吸机(同步间歇指令通气+压力支持通气模式,压力支持10 cmH2O,呼气末正压7 cmH2O,吸入氧浓度0.40)(1 cmH2O=0.098 kPa)。但治疗效果不理想,患者仍持续高热。
启用SUL-DUR(2月下旬至3月):2月20日患者突发呼吸急促(40次/min),心率增快(110次/min),呼吸机显示气道峰压增高(35 cmH2O),查体可见喘息貌,右肺呼吸音极低。动脉血气分析:pH 7.32,动脉血二氧化碳分压62.5 mmHg,动脉血氧分压77.6 mmHg,碱剩余10.8 mmol/L,提示存在Ⅱ型呼吸衰竭。急查床旁胸片:右肺大量气胸(图3红色箭头所示),予留置右侧胸引管接床旁负压持续吸引,考虑患者呼吸驱动过强(气道闭合压-7.2 cmH2O),予丙泊酚、瑞芬太尼加深镇静镇痛抑制自主呼吸。鉴于患者CRAB重症感染持续存在,且前期多种抗菌药物联合治疗效果欠佳,同时综合评估其病程迁延、肺部基础病变严重及免疫功能低下等因素,参照《2024美国感染病学会:抗菌药物耐药性革兰氏阴性菌感染治疗指南》,于2月20日调整抗生素使用方案:注射用SUL-DUR(2 g,q8 h)联合头孢他啶/阿维巴坦(2.5 g,q8 h)及卡泊芬净(50 mg,qd),同时减量免疫抑制剂(环孢素、芦可替尼)并加强纤维支气管镜气道管理。患者感染得到控制:2月25日、3月4日、3月10日连续痰及肺泡灌洗液培养均未再检出病原菌;胸片示肺部炎症较前吸收(图3);炎症标志物(CRP,PCT)水平呈现下降趋势(图4);氧合状态改善。
图3 患者使用SUL-DUR联合头孢他啶阿维巴坦抗感染后胸片变化。图a为2月13日(治疗前7天);图b为2月17日(治疗前3天);图c为2月20日(治疗当天);图d为2月26日(治疗后第6天);图e为3月6日(治疗后第14天);图中箭头所示患者右侧大量气胸
图4 患者感染指标C反应蛋白及降钙素原变化趋势(2月20日启用SUL-DUR,2 g q8 h)。图a为C反应蛋白;图b为降钙素原
后续治疗与转归:3月3日停用SUL-DUR(总疗程11 d),调整为左氧氟沙星联合头孢他啶/阿维巴坦。3月5日体温恢复正常(图5)。3月9日成功脱机。3月10日抗生素降级为奥马环素,并拔除胸腔引流管。3月12日转入普通病房。
图5 患者体温变化趋势(箭头示体温峰值开始下降)

二、讨论

因CRAB的多重耐药与感染的高病死率,WHO将其列为关键优先级,强调了全球范围内加强监测、研究和管理的重要性。根据WHO的报告,CRAB感染的病死率可高达70%以上,尤其是处于免疫抑制状态的患者更为显著,免疫抑制患者的免疫功能处于受损状态,无法有效清除体内存在的CRAB细菌,这导致其感染的发生率和严重程度明显升高6
本例患者为接受allo-HSCT后的高龄免疫缺陷宿主7,长期使用免疫抑制剂(环孢素、芦可替尼)导致其细胞免疫功能明显受损,属于重度免疫功能低下状态,感染后极易发展为脓毒症,病原学结果多次回报CRAB,且耐药基因检测亦证实CRAB携带blaOXA-66blaADC-25基因,提示其对碳青霉烯类及广谱头孢菌素固有耐药。笔者针对病原学和基因检测的结果展开了思考和探寻,尽管替加环素在对抗广泛的病原体方面表现出良好的抗菌活性,但对于CRAB的特异性活性却相对有限,尤其是在血流感染的治疗中,替加环素的血浆浓度表现出明显的不足,无法满足临床需求8。多黏菌素作为治疗CRAB的重要抗生素,其临床疗效受到广泛关注。然而研究表明多黏菌素单药治疗CRAB的临床有效率仅为49.72%,且细菌清除率仅为42.0%9。这提示我们在面对CRAB感染时,单独使用多黏菌素可能无法有效控制感染,同时其毒性(尤其是肾毒性和神经毒性)也限制了在血液肿瘤患者中的广泛应用10。依拉环素虽尚未获得批准用于CRAB感染的治疗,但已有临床证据表明其在CRAB感染中的潜在应用11。因此,在患者病情恶化的情况下,本例尝试将依拉环素、美罗培南及多黏菌素联合使用进行抗感染治疗,然而在治疗期间,患者的病情并未显著改善,这提示在免疫抑制和重症肺部感染的背景下,依拉环素的疗效可能存在一定的局限性。
SUL-DUR是一种新型β-内酰胺酶抑制剂复合制剂,于2023年获美国食品和药物管理局批准用于治疗CRAB引起的医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎12。其中,舒巴坦不仅作为β-内酰胺酶抑制剂,同时对AB的青霉素结合蛋白1和3有直接的抑制作用13;度洛巴坦则是一种新型的二氮杂双环辛烷类(Diazabicyclooctanones,DBO)β-内酰胺酶抑制剂(包括OXA-23、OXA-24/40、ADC-7等),能够保护舒巴坦免受AB产生的多种β-内酰胺酶的水解14。与其他二氮杂双环辛烷类β-内酰胺酶抑制剂相比,度洛巴坦对苯唑西林酶(Oxacillinase,OXA)类D型β-内酰胺酶具有抑制活性15。OXA类酶是AB对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制之一,因此度洛巴坦在此类感染中的应用展现出更强的靶向性和潜在疗效。SUL-DUR的三期研究ATTACK结果表明SUL-DUR在CRAB感染中具有良好的抗菌活性,且安全性优于多黏菌素16。这些结果为SUL-DUR在免疫抑制患者CRAB感染中的应用提供了强有力的循证医学支持。
本例中,患者在多线抗生素联合治疗失败后,病情持续进展,痰及血液NGS均高度提示CRAB为主要致病菌。根据最新美国感染病学会2024 CRAB管理指南建议,在CRAB重症感染中可优先考虑SUL-DUR联合治疗17。因此在充分抗感染、减量免疫抑制剂使用、兼顾其他病原体的基础上,笔者采用SUL-DUR联合头孢他啶/阿维巴坦及卡泊芬净三联方案,感染控制迅速好转,CRP、PCT等指标水平明显下降,病原学检查亦转阴,患者顺利脱机并转入普通病房。这提示,在免疫抑制背景下,SUL-DUR联合方案在治疗CRAB所致重症肺炎中展现出良好的临床应用前景。尽管患者基础状况较差,SUL-DUR治疗期间并未观察到肝肾功能进一步恶化,展示其在重症患者中具有良好的耐受性和安全性。该例患者的治疗经验提示:在免疫抑制患者群体中,当明确诊断出CRAB感染时,临床医师必须迅速采取及时且有效的干预措施,以显著降低感染加重的风险,并提升治愈率。尽早使用SUL-DUR这一治疗方案,能够有效改善患者的整体治疗结果,减少不必要的抗菌药物使用,从而减轻耐药性带来的负担。
目前,国内尚无allo-HSCT术后应用SUL-DUR治疗CRAB的相关病例报道。本例作为国内首批SUL-DUR在血液移植后CRAB重症感染中的应用实例,为类似高危患者的个体化治疗提供了重要参考。然而,虽然SUL-DUR的应用前景广阔,但在临床实践中仍需谨慎对待。医师应结合药敏结果与患者的特征进行全面评估,以实现最佳治疗效果。
此外,本例亦提示CRAB感染的诊疗不仅依赖有效抗生素的选择,亦需强调免疫调控、气道管理(如纤维支气管镜定期清理痰道)、并发症干预等多维策略的协同支持。尤其在气胸、高碳酸血症等复杂情况下,精准机械通气策略与抗菌药物的协同尤为关键。mNGS与传统培养结果的动态监测协助指导抗感染策略的及时调整,是此病例成功的重要保障。
综上,本病例的成功救治为SUL-DUR在HSCT术后复杂CRAB感染中的应用提供了有力的临床依据,也为未来国内相关研究提供了前期经验。SUL-DUR作为CRAB感染的新型治疗选择,展现出良好的临床应用潜力,随着对SUL-DUR及其作用机制的深入研究,预计将为改善免疫抑制患者的CRAB感染治疗开辟新的方向。

何增柱, 陈辉. 舒巴坦-度洛巴坦治疗造血干细胞移植后CRAB感染一例[J/OL]. 中华重症医学电子杂志, 2025, 11(3): 323-328.

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