蛋白质-合成代谢抵抗导致老年脓毒症患者骨骼肌质量下降机制的研究进展

李锦源; 麦涵钰; 陈凯; 周文艳; 白吉佳; 曹相原; 丁欢

doi:10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2026.01.014

中华重症医学电子杂志 >

2026 , Vol. 12 >Issue 01: 93 - 100

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2026.01.014

综述

蛋白质-合成代谢抵抗导致老年脓毒症患者骨骼肌质量下降机制的研究进展

李锦源 ¹ ,
麦涵钰 ¹ ,
陈凯 ¹ ,
周文艳 ² ,
白吉佳 ² ,
曹相原 ² ,
丁欢 ^,²^,^†

展开

¹　750000 银川，宁夏医科大学第一临床医学院
²　750000 银川，宁夏医科大学总医院重症医学科

通信作者：

丁欢，Email：iresrainbow@sina.com

Copy editor: 卫轲

收稿日期: 2024-09-21

网络出版日期: 2026-04-29

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宁夏回族自治区重点研发计划项目(2022BEG03125)

宁夏回族自治区科学技术厅自然科学基金项目(2024AAC03544)

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收起

Research progress on the mechanism of protein-anabolic resistance leading to decreased skeletal muscle mass in elderly sepsis

Jinyuan Li ¹ ,
Hanyu Mai ¹ ,
Kai Chen ¹ ,
Wenyan Zhou ² ,
Jijia Bai ² ,
Xiangyuan Cao ² ,
Huan Ding ^,²^,^†

Expand

¹ The First Clinical Medicine School, Ningxia Medical University, Yinchuan 750000, China
² Department of Intensive Care Unit, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750000, China

Corresponding author:

Ding Huan, Email: iresrainbow@sina.com

Received date: 2024-09-21

Online published: 2026-04-29

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Fold

摘要

骨骼肌质量下降是脓毒症严重并发症之一，其特征是在组织学水平上肌力和纤维横截面积减弱、缩小和减少。表现为四肢松弛无力，尤其是近端肢体肌肉，同时会影响患者特别是老年患者的预后，降低生活质量，危及生命安全。脓毒症患者合成代谢抵抗导致蛋白质合成和分解之间的平衡被破坏，表现为蛋白质分解代谢增加与合成代谢减少，是造成骨骼肌质量下降的主要原因之一。目前，脓毒症骨骼肌分解代谢相关研究比较明确，蛋白质-合成代谢抵抗成为日趋关注的问题。因此，本文就蛋白质-合成代谢抵抗与脓毒症骨骼肌质量下降的相关性机制进行综述，为脓毒症骨骼肌质量下降的临床防治提供理论依据和方案。

关键词： 老年脓毒症; 骨骼肌质量; 蛋白质-合成代谢抵抗

本文引用格式

李锦源 , 麦涵钰 , 陈凯 , 周文艳 , 白吉佳 , 曹相原 , 丁欢 . 蛋白质-合成代谢抵抗导致老年脓毒症患者骨骼肌质量下降机制的研究进展[J]. 中华重症医学电子杂志, 2026 , 12(01) : 93 -100 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2026.01.014

Abstract

The decline of skeletal muscle mass is one of the serious complications of sepsis. It is characterized by the weakend muscle strength, reduced fiber cross-sectional area and dismished muscle quantity. It manifests as flaccid weakness in the limbs, particularly in the proximal limb muscles. Meanwhile, it will affect the prognosis of patients, especially elderly patients, leading to their reduced quality of life and life safety risk. The anabolic resistance in sepsis patients leads to the disruption of the balance between protein synthesis and breakdown, manifested as increased protein catabolism and decreased anabolism, which is one of the main reasons for the decline of skeletal muscle mass. At present, the relevant research on skeletal muscle catabolism in sepsis is relatively well estabished, and protein-anabolic resistance has become an issue of increasing concern. Therefore, we review the correlative mechanisms between protein-anabolic resistance and the decline of skeletal muscle mass in sepsis, aiming to provide theoretical basis and solutions for the clinical prevention and treatment of the skeletal muscle loss in sepsis patients.

Key words： Elderly sepsis; Skeletal muscle mass; Protein-anabolic resistance

老年脓毒症是指年龄≥65岁的人群由于对感染的免疫反应失调出现危及生命的器官功能障碍^［1］。随着全球人口老龄化趋势的加剧，老年脓毒症的发病情况愈发严峻，已成为入住ICU的常见病因。目前，60%~100%的脓毒症患者最终会继发ICU获得性肌无力（intensive care unit-acquired weakness，ICU-AW）^［2］，导致住院时间延长，远期的身体功能损害，给患者、家庭和社会带来巨大的身心和经济负担^［3-4］。ICU-AW通常表现为肌肉质量、力量和功能的下降^［5-6］。肌肉质量的代谢机制是基于肌肉蛋白质合成（muscle protein synthesis，MPS）和肌肉蛋白质分解（muscle protein breakdown，MPB）之间的动态平衡^［7］。当MPS的比率低于MPB时，则导致肌肉质量下降^［8］。

近年来发现影响MPS的主要因素为蛋白质-合成代谢抵抗，即补充定量的蛋白质/氨基酸对肌肉蛋白质合成反应的刺激减弱，并导致骨骼肌质量下降^［7，9］。在老年人、肥胖者和接受维持性血液透析的成年人中，已证实存在对升高的血浆蛋白质/氨基酸反应性降低的合成代谢抵抗^［10］。目前关于蛋白质-合成代谢抵抗在脓毒症骨骼肌质量下降中的发病机制尚不明确，少有研究报道。本文就脓毒症患者骨骼肌质量下降与蛋白质-合成代谢抵抗的研究进展予以综述，有望为未来脓毒症患者骨骼肌质量下降的有效预防和治疗提供可靠的理论依据和治疗策略。

一、蛋白质-合成代谢抵抗导致骨骼肌质量下降的相关因素

（一）衰老相关

目前关于蛋白质-合成代谢抵抗的研究大多与高龄、慢性炎症（如糖尿病）、肌肉废用等疾病人群相关，特别是老年人对蛋白质/氨基酸摄入刺激的MPS反应减弱，被认为是骨骼肌质量减少的主要驱动因素^［7，9］。随着年龄的增长，合成代谢信号通路，如胰岛素/胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）信号通路和生长激素（growth hormone，GH）/IGF-1信号通路中GH刺激肝脏等组织合成和分泌IGF-1减少，抑制了细胞内调控蛋白质合成关键枢纽哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR）的活性，氨基酸无法有效地用于合成蛋白质，从而导致合成代谢抵抗的发生。与此同时，衰老伴随泛素-蛋白酶体系统及自噬功能异常，导致肌肉卫星细胞增殖和分化能力显著降低，最终导致骨骼肌质量逐渐下降^［7，11］。

（二）脓毒症相关

目前越来越多的研究发现，在重症状态下，蛋白质-合成代谢抵抗不断增加^［12］。与衰老和制动导致蛋白质-合成代谢抵抗不同的是，危重状态下特别是脓毒症患者肌肉蛋白呈现净负平衡，表现为骨骼肌蛋白的合成抑制、分解加速，导致骨骼肌质量下降^［9，13］（图1）。在脓毒症相关骨骼肌肉质量下降的研究中发现，当给予重症患者足够甚至是大量的蛋白质补充后，仍然无法逆转ICU-AW的发生^［14］，其发病机制是否与蛋白质-合成代谢抵抗削弱了蛋白质/氨基酸合成骨骼肌蛋白的能力有关，值得进一步探索。

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图1 年轻/青壮年、老年和重症患者的全身和肌肉蛋白质净平衡^[9]

Chapple等^［14］对重症患者和健康人群空腹和餐后肌原纤维蛋白合成率等指标进行比较，研究结果证实，与健康对照组相比，重症患者的蛋白质消化和氨基酸吸收相对正常，但骨骼肌中蛋白质合成显著减少60%，这反映了在重症患者中存在蛋白质-合成代谢抵抗。

（三）其他因素

导致蛋白质-合成代谢抵抗的因素还包括体力活动水平下降，特别是住院期间或肢体固定时，这可能是蛋白质-合成代谢抵抗的重要驱动因素，从而导致肌肉质量下降^［15］。近年研究还发现，与年龄相关的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、氧化应激和慢性低度炎症的增加，也是造成蛋白质-合成代谢抵抗的潜在因素^［16-17］。

二、蛋白质-合成代谢抵抗导致骨骼肌质量下降的发病机制

目前关于脓毒症后骨骼肌质量下降的机制已经有了不少认识，比如目前研究比较清楚的泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）、自噬-溶酶体系统（autophagy-lysosome system，ALS）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteine aspartate-specific protease-3，Caspase-3）和钙蛋白酶系统过度激活导致蛋白质分解增加，但是目前关于脓毒症相关蛋白质-合成代谢抵抗机制的研究并不是很清晰，本文从骨骼肌质量下降相关细胞内信号传导、蛋白质周转减弱、IR的通路及炎症几方面分析蛋白质-合成代谢抵抗导致骨骼肌质量下降的发病机制。

（一）细胞内信号传导

1. mTOR：mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-Kinase，PI3K）相关激酶家族，形成两个生化和功能不同的复合体，称为mTOR复合体1（mTOR complex 1，mTORC1）和mTORC2^［13］。mTOR是MPS的主要调节剂，其激活后通过刺激蛋白质合成和细胞生长来促进肌肉生长^［18］。Markofki及其同事研究年龄对MPS以及参与MPS信号通路的影响，结果表明老年人的肌肉蛋白质合成率低于年轻人，与mTORC1磷酸化延迟和激活程度显著减弱所致的蛋白质-合成代谢抵抗相关^［19］。Timmerman等^［20］在人体实验中发现，mTORC1可以提高两种mRNA起始因子的表达水平，从而促进蛋白质合成。mTORC1激活缺陷可以导致MPS减少，以及对生长和代谢因子（如胰岛素）的抵抗^［21］。

2. 蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）：Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在各种身体组织中广泛表达，可调节新陈代谢、增殖、细胞存活、生长和血管生成^［22］，对于促进运动和营养摄入后MPS至关重要。摄入蛋白质会以剂量依赖性方式增加Akt和mTOR的磷酸化，其中参与胰岛素信号转导和葡萄糖代谢的PI3K/Akt信号通路起着不可或缺的调节作用^［23］。研究表明，老年人肌肉蛋白质-合成代谢抵抗可能涉及Akt信号和下游通路失调^［24］。MPS对合成代谢刺激的反应和蛋白质-合成代谢抵抗减弱归因于Akt信号受损以及与年龄、炎症相关的IR^［25］。

3. 蛋白质去乙酰化酶（Sirtuin，SIRT）：Sirtuins是一个依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）辅因子的蛋白去乙酰化酶家族。SIRT1和SIRT3在维持肌肉功能和防止衰老方面的作用已得到广泛证实。SIRT1和SIRT3特异性调节肌肉组织中的线粒体活性、生物合成、氧化应激和肌纤维类型转换^［26］，增加成肌标志物肌原分化因子D（myogenic differentiation factor D，MyoD）和肌细胞生成素（myogenin，MyoG）活性，促进肌细胞分化生长^［27］。SIRT的表达随着年龄的增长而下降，与蛋白质-合成代谢抵抗相关的肌肉功能质量下降有关^［28］。

4. 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）：AMPK是细胞能量代谢的重要调节器，影响葡萄糖吸收、脂肪酸氧化和线粒体生物合成等过程，在蛋白质合成、生长、代谢和细胞存活中起着关键作用^［29］。但是AMPK在肌肉功能中的重要性尚不清楚，多项研究提出了相互矛盾的结果。在维持肌肉功能和对抗肌肉减少症（与年龄相关的肌肉质量和力量下降）中起着至关重要的作用^［30］。Talib等^［31］学者在小鼠C2C12肌管中观察到AMPK和Akt的磷酸化可能通过上调维生素D受体（Vitamin D receptor，VDR）相关的SIRT1/SIRT3轴，达到提高MPS的效果。

然而，一些研究表明AMPK激活也可能会抵消肌肉生长，凸显了其在调节肌肉质量方面的复杂作用。在能量不足或细胞应激期间，以AMP/ATP比率增加为信号激活AMPK以节省能量，通过磷酸化作用破坏mTOR与其相关调节蛋白的结合，导致mTORC1复合物的完整性和功能受损^［32］，引起蛋白质-合成代谢抵抗，出现肌肉萎缩^{［30，33］}。上述研究强调了AMPK在肌肉生理学中作用的微妙性，它受特定环境、信号通路和代谢状态的影响。

5. 叉头框蛋白（forkhead box O，FOXO）：FOXO是一种属于叉头/有翼螺旋家族的转录因子，其启动子中具有维生素D受体反应元件（Vitamin D receptor response element，VDRE），并通过影响MPS和细胞分化来调节肌肉质量^［34］。因此，FOXO家族最重要的功能是调节蛋白质分解代谢水平，其不同亚型通过不同的途径在肌肉减少症中发挥作用^［35］。FOXO1不仅是VDR缺陷型骨骼肌中信号转导改变的主要靶点，也是胰岛素信号通路中重要的下游负调节因子^［36］。叉头框蛋白O3a（forkhead box O3a，FOXO3a）是目前已知的肌肉萎缩相关蛋白之一，其他肌肉萎缩蛋白还包括肌肉特异性E3泛素连接酶：肌肉特异性环指蛋白（muscle atrophy F-box，MAFbx）和肌肉特异性泛素连接酶基因-1（muscle ring finger protein-1，MuRF-1）。AMPK激活可诱导FOXO3a磷酸化，导致转录活性降低，并通过FOXO3a/MAFbx/MuRF1通路防止MPS^［37］。同样PI3K也能通过增强Akt活性诱导FOXO3a磷酸化，促进FOXO3a保留在细胞质中阻止核易位，从而抑制MuRF-1和MAFbx的转录^［38］，减少MPS发生。

6. 葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter type-4，GLUT-4）：正常状态下，胰岛素与骨骼肌细胞膜上的胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）结合，磷酸化IRS、PI3K以及Akt可促进GLUT4从胞质转位到细胞膜上，转运葡萄糖进入细胞^［39］，参与骨骼及MPS。脓毒症状态下胰岛素信号传导缺陷，胰岛素介导的GLUT-4下调引起高血糖和IR^［40］，从而导致骨骼肌中葡萄糖的摄取和利用受损^［41］，出现MPS。

（二）骨骼肌蛋白质周转减弱

蛋白质周转是细胞内蛋白质持续更新的过程，当 MPS＞MPB时，肌肉蛋白质沉积（肌肉增长）；当MPS＜MPB时，蛋白质净负平衡（肌肉萎缩）。骨骼肌蛋白质会因蛋白质周转不平衡而不可逆地丢失^{［14，42］}。

1. 衰老过程中基础骨骼肌蛋白质周转减弱：目前普遍认为，健康老年人的基础骨骼肌蛋白质周转率接近正常。但在衰弱老年人中可能出现基础骨骼肌蛋白质周转减弱，MPB升高、MPS下降，呈现肌肉蛋白质净负平衡，可能与慢性全身性炎症状态和（或）其他合并症有关^［43］。衰老过程中骨骼肌蛋白质周转率随营养和运动变化。与年轻人相比，老年人具有更高的内脏对摄入氨基酸的首过吸收效应，导致老年人外周循环氨基酸水平是降低的^［41］，限制了氨基酸介导的外周组织（如骨骼肌）中MPS的刺激。

2. 脓毒症患者蛋白周转急剧不平衡：脓毒症状态下内脏区域特别是肠道和肝脏中MPS增加^［44］，而骨骼肌作为蛋白质储存库，可通过激活肌肉蛋白质加速分解提供氨基酸输送到内脏区域^［45］。老年人具有更高的内脏对摄入氨基酸的首过吸收效应，限制了外源性摄入的氨基酸转运至外周循环的比例，从而显著降低了对骨骼肌MPS的刺激。Chapple等^［14］研究发现脓毒症患者经十二指肠蛋白质喂养后与健康对照组相比，危重患者的蛋白质消化和氨基酸吸收相对正常，蛋白利用率并无差异，但是喂养后肌肉蛋白沉积却降低了60%，这意味着危重患者餐后肌肉蛋白周转不平衡，MPS减少和（或）MPB增加，反映了危重患者蛋白质-合成代谢抵抗或MPS迟钝。这项研究证实了危重患者利用摄入的蛋白质进行肌肉蛋白质合成的能力明显减弱。

（三）IR

肌肉质量的增加取决于生理、代谢和激素因素以及身体活动，其中合成代谢激素（包括胰岛素、GH、IGF-1、合成代谢类固醇等）通过各自的膜受体和信号级联调节MPS^［46］。胰岛素对组织蛋白具有无可争议的合成代谢作用，可增加氮和蛋白质的保留速度、核糖体的数量，刺激肝细胞、骨骼肌和成纤维细胞对氨基酸的摄取以及抑制MPB，这些过程可增加MPS和蛋白质浓度^［47］。

骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖吸收的主要部位，骨骼肌质量下降与IR有关^［48］。在一项临床研究中，受试者在饮用酪蛋白饮料后接受局部胰岛素输注，结果提高胰岛素的利用率，增加了氨基酸的吸收，但是并没有提高肌肉蛋白质合成率^［49］；餐后骨骼肌IR状态削弱了MPS刺激。另一项研究也证实了IR对衰老过程中肌肉MPS的影响，基线时年轻与老年受试者的腿部苯丙氨酸净平衡无差异，但在高胰岛素血症的两组患者中，腿部苯丙氨酸净平衡均显著增加，MPS显著下降，提示出现了蛋白质-合成代谢抵抗^［50］。

IR的特征由胰岛素与其靶组织中的细胞表面受体结合而启动的信号通路变钝，最常见的是IRS-PI3K-Akt-mTOR信号通路。IRS分为IRS1和IRS2，它们在骨骼肌的生长发育中起主要作用。在胰岛素激活IRS1后，IRS1继续激活其下游的PI3K，催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸[phosphatidylinositol（4,5）bisphosphate，PIP2]生成磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate，PIP3），PIP3的积累向下游传递并放大胰岛素信号传导^［51］，促进骨骼肌MPS。PI3K还可刺激下游信号因子磷酸肌醇依赖性激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1，PDK1）和Akt定位^［52］，增加MTORC1的激活水平并促进MPS。Long等^［53］利用肌酸激酶阻断小鼠骨骼肌中IRS1的表达，发现骨骼肌细胞胰岛素敏感性降低，骨骼肌质量下降，而阻止IRS2并没有产生相同的结果。然而，同时阻断IRS1和IRS2会导致骨骼肌严重衰减和胰岛素信号通路激活减少，表明两者在骨骼肌中发挥协同效应。

（四）维生素D

维生素D（Vitamin D，VD）通过调节蛋白质合成、肌肉生成、线粒体活动和肌肉葡萄糖代谢发挥改善骨骼肌强度、功能和代谢的作用^［54］。VD状态是老年人肌肉力量和功能的一个预测指标^［55］。VD还会影响脂肪组织代谢和胰腺胰岛素反应，从而影响肌肉代谢^［56］。此外，VD缺乏可能导致胰岛素分泌受损并引发IR相关蛋白质-合成代谢抵抗的发展^［57］。在高脂肪、高糖喂养的肥胖小鼠的骨骼肌中，补充VD可以降低体质量，改善葡萄糖耐受性，减少骨骼肌变性^［58］。

1. VD/VDR信号传导：VD/VDR信号传导已被证明与骨骼肌功能密切相关。严重的VD缺乏会抑制VDR传导，导致Ⅱ型肌纤维萎缩^［59］，出现肌肉无力。Das等^［60］研究发现，VDR缺乏的小鼠骨骼肌中存在蛋白周转失衡，其特征是MPB增加和MPS减少。此外，体外敲低VDR可抑制C2C12肌细胞分化并诱导成肌失调，而敲低VDR的小鼠则表现为总蛋白含量降低、肌纤维面积减少和骨骼肌质量下降^［61］。然而，目前关于VD/VDR参与骨骼肌质量下降的机制研究尚有待不断探索。

2. VDR/SIRT1/SIRT3轴：2023年Talib等^［31］观察到VDR、SIRT1和SIRT3形成相互依赖的关系，称之为VDR/SIRT1/SIRT3轴。VDR和SIRT1通过表观遗传修饰相互调节^［62］，最终激活成肌蛋白MyoD和MyoG的表达来协同调节肌肉生长和生成。VDR下调导致VDR/SIRT1/SIRT3轴信号减弱，从而引发肌细胞萎缩和凋亡，而VDR上调则可激活VDR/SIRT1/SIRT3轴导致AMPK和Akt磷酸化增加，促进MPS。总之，VDR/SIRT1/SIRT3轴在与骨骼肌发育相关的各种细胞过程中具有重要调节作用。

3. VD/VDR信号传导与AMPK/SIRT1：VD介导的AMPK/SIRT1激活对骨骼肌具有强大的保护作用，AMPK和SIRT1形成正向调节环，AMPK通过增加NAD⁺水平激活SIRT1，而SIRT1通过去乙酰化肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）激活AMPK^［63］。在SIRT3基因敲除小鼠的肌肉组织中观察到AMPK磷酸化的降低，这表明SIRT3在AMPK活化中发挥着积极作用^［64］。进一步研究发现VD介导的AMPK/SIRT1通路激活还可改善棕榈酸（Palmitic Acid，PA）诱导的C2C12骨骼肌细胞脂肪堆积和线粒体功能障碍以及IR^［65］，防止骨骼肌细胞凋亡、抑制炎症，促进骨骼肌葡萄糖摄取，改善骨骼肌质量下降和IR^［54］。

VD介导的胰岛素敏感性增加是通过骨化三醇［1，25-（OH）₂-VD₃］与VDR结合，从而诱导胰岛素表达，并且通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体δ（peroxisome proliferator-activated receptor Delta，PPAR-δ）降低了骨骼肌中游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）水平，提高胰岛素敏感性，降低IR^［66］。综上所述，VD/VDR信号传导可能通过激活AMPK/SIRT1改善肌肉胰岛素敏感性，实现对肌肉的保护作用。这些发现表明，1，25-（OH）₂-VD₃有可能通过激活VDR/SIRT1/SIRT3来促进肌肉细胞发育、维持以及防止萎缩和凋亡，从而有希望被开发为治疗骨骼肌质量减少的药物。

4. VD/VDR信号传导与FOXO1：VDR信号传导已被证明可抑制FOXO1的表达和核转位，在敲除VDR后，这种抑制作用被消除^［67］。研究表明，FOXO1调节IRS2蛋白酪氨酸磷酸化，从而增强骨骼肌胰岛素信号传导并提高胰岛素敏感性。在一项针对骨骼肌特异性VDR受体缺乏小鼠的研究中，实验小鼠出现IR和葡萄糖耐受不良，骨骼肌中FOXO1表达和活性增加^［36］，这可能是导致骨骼肌中IR和葡萄糖代谢受损并抑制MPS的原因。这些结果表明，FOXO1是介导骨骼肌VDR信号传导的主要靶点，同时也说明VDR与IR有着必然的联系。总之，VD可能通过VDR介导骨骼肌中FOXO1的表达，在维持外周胰岛素敏感性以及参与肌肉蛋白质代谢方面发挥重要作用。

5. VD与炎症反应：促炎细胞因子通过激活参与肌肉蛋白降解的信号通路或促进肌肉萎缩相关基因表达影响骨骼肌质量。IFN-γ和肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor α，TNF-α）通过促进炎症、破坏肌肉平衡的生成和诱导细胞凋亡导致肌肉萎缩^［68］。进一步研究表明，IFN-γ/TNF-α通过降低VDR/SIRT1/SIRT3的表达，抑制肌细胞活力，促使肌管直径下降，导致肌细胞凋亡和肌肉萎缩^［31］。此外，促炎因子还能激活FOXO3a转录因子，导致肌肉分解蛋白MAFbx和MuRF-1表达升高，从而促进MPB^［34］。

研究还发现，促炎细胞因子的长期作用最终会阻断胰岛素信号传导，导致胰岛素敏感性丧失和肌肉萎缩^［69］。持续低水平VD甚至可通过促炎作用而加剧脓毒症^［70］，然而低水平VD是否参与脓毒症IR相关的骨骼肌质量下降的机制研究极少。Benetti等^［58］在饮食诱导的IR小鼠模型中发现，VD逆转了饮食诱导的小鼠腓肠肌核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）p65核转位增加，降低NF-κB活化，从而导致胰岛素信号通路的改善。研究证实VD通过抗炎作用下调NF-κB抑制MAFbx和MuRF-1的表达，从而达到抑制肌肉萎缩的效应^［71］。因此，关于老年脓毒症患者早期接受VD治疗是否改善炎症和IR，进而达到阻止骨骼肌质量下降的效果值得探索。

（五）炎症介导

脓毒症发生时，大量炎症介质如TNF-α、白介素-6（interleukin 6，IL-6）、IL-1β直接作用于骨骼肌细胞，干扰细胞内正常的代谢信号通路，例如，TNF-α 可激活NF-κB信号通路，促进肌肉蛋白分解增加，同时抑制蛋白质合成相关信号通路，如IGF-1及其下游的PI3K-Akt-mTOR通路，使得骨骼肌蛋白质合成减少，从而引起骨骼肌质量下降 ^［72］。

（六）运动-IR

有研究表明，运动或身体活动改善机体的IR与激活IRS1/PI3K/Akt途径和GLUT4表达^［73］相关。也有研究表明，运动可以通过改善内皮功能和Akt/MTOR信号，克服与IR相关的肌肉蛋白质-合成代谢抵抗^［74］。运动也可增加SIRT1和SIRT3的表达，从而改善肌肉功能^［75］。

三、总结与展望

脓毒症相关的ICU-AW发病率高，给患者、家庭和社会带来巨大的身心和经济负担，并且目前发病机制尚未明确，缺乏早识别、早诊断、早干预的有效措施。本综述对脓毒症骨骼肌质量相关蛋白质-合成代谢抵抗、IR以及VD/VDR信号传导较为重要的通路机制进行了全面的比较和总结。对于未来的研究，建议重点关注以下几个方面：首先，继续深入研究脓毒症蛋白质-合成代谢抵抗相关的骨骼肌质量下降的发病机制，特别是与VD/VDR相关信号通路的调控。其次，需要积极探索微量元素VD干预在预防和治疗脓毒症相关的骨骼肌质量下降中的作用，期待多中心随机对照研究验证VD是否能够通过抗炎，改善IR等作用促进MPS，防止肌肉质量下降的发生。第三，蛋白质供应的最佳剂量和时间是一个持续争论的话题，仍然不明确。而重症患者早期标准或高蛋白摄入的研究显示并未改善急性期结局^［76］，提示我们需要更加关注脓毒症，特别是老年脓毒症患者蛋白质-合成代谢抵抗的预防与改善。总之，未来以脓毒症相关的肌肉质量下降为重点的治疗研究是必要的。

李锦源, 麦涵钰, 陈凯, 等. 蛋白质-合成代谢抵抗导致老年脓毒症患者骨骼肌质量下降机制的研究进展[J/OL]. 中华重症医学电子杂志, 2026, 12(1): 93-100.

参考文献

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