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2022 , Vol. 08 >Issue 04: 353 - 359

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2022.04.013

重症医学研究

基于数据挖掘和网络拓扑学对藏药红景天调控脑微循环作用靶点和信号通路的筛选

  • 马四清 1 ,
  • 陈强 , 1, † ,
  • 徐颖 1 ,
  • 闫秀娟 2 ,
  • 刘娟丽 1
展开
  • 1.810007　西宁，青海省人民医院重症医学科
  • 2.810007　西宁，青海省第五人民医院神经内科
通信作者：陈强，Email：

Copy editor: 卫轲

收稿日期: 2022-11-07

  网络出版日期: 2023-02-07

基金资助

青海省科技计划项目(2020-ZJ-754)

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。
收起

Screening target and signal pathway regulating cerebral microcirculation of the Tibetan medicine Rhodiola based on data mining and network topology

  • Siqing Ma 1 ,
  • Qiang Chen , 1, † ,
  • Ying Xu 1 ,
  • Xiujuan Yan 2 ,
  • Juanli Liu 1
Expand
  • 1.Department of Critical Care Medicine, Qinghai Provincial People's Hospital, Xining 810007, China
  • 2.Department of Neurology, the Fifth People's Hospital of Qinghai Province, Xining 810007, China
Corresponding author: Chen Qiang, Email:

Received date: 2022-11-07

  Online published: 2023-02-07

Copyright

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Fold

摘要

目的

基于化学相似性靶点预测与网络拓扑学分析方法，对藏药红景天改善脑微循环潜在作用靶点进行虚拟筛选。

方法

通过化学成分数据库及相关文献信息提取收集红景天化学成分，利用药代动力学参数（如吸收、分布、代谢、排泄，即ADME）筛选出活性成分；利用swiss在线靶点预测平台采用化学相似性方法预测红景天活性成分的潜在靶点；通过GeneCards数据库获取脑微循环相关靶点，并获取红景天活性成分与脑微循环共有靶点；利用STRING数据库获取共有靶点蛋白间相互作用关系；利用Cytoscape软件构建蛋白质间相互作用（PPI）网络模型，基于网络拓扑学算法获取核心靶点（core target）；最后，对共有靶点进行KEGG分析，明确藏药红景天改善脑微循环的主要信号通路。

结果

从藏药红景天中筛选出76个活性成分和660个靶点，获取脑微循环相关靶点526个，交集靶点141个，核心靶点AKT1、肿瘤坏死因子（TNF）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、丝裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、表皮生长因子受体（EGFR）、非受体酪氨酸激酶（SRC）、胱天蛋白酶（Casp 3），反向查找核心靶点相关成分，获取25个关键活性成分。《京都议定书》的基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析得到150条通路（P＜0.01），其中最主要的信号通路包括：缺氧诱导因子（HIF）-1信号通路、Rap1信号通路、黏着斑、松弛素信号通路、Ras信号通路、磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）信号通路、TNF信号通路、ErbB信号通路。

结论

藏药红景天可通过多成分、多靶点、多通路协同发挥改善脑微循环作用，该研究初步筛选出了藏药红景天调控脑微循环潜在作用靶点及作用的信号通路，为进一步拓展应用藏药红景天的脑保护（药理作用）提供了较为丰富的理论依据。

关键词： 脑微循环; 红景天; 化学相似性预测; 网络拓扑学分析; 信号通路

本文引用格式

马四清 , 陈强 , 徐颖 , 闫秀娟 , 刘娟丽 . 基于数据挖掘和网络拓扑学对藏药红景天调控脑微循环作用靶点和信号通路的筛选[J]. 中华重症医学电子杂志, 2022 , 08(04) : 353 -359 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2096-1537.2022.04.013

Abstract

Objective

To virtually screen out the potential targets improving brain microcirculation of the Tibetan medicine Rhodiola, based on chemical similarity target prediction and network topology analysis methods.

Methods

The active ingredients of Rhodiola based on chemical composition database and related literatures, were selected by pharmacokinetic parameters (ADME). The swiss online target prediction platform was used to predict potential targets of active components of Rhodioal sachalinensis by chemical similarity method. Obtaining brain microcirculation-related targets through the GeneCards database, and obtaining the Rhodiola active components and brain microcirculation common target. Common target proteins were linked to the STRING database. Construction of a protein-protein interaction (PPI) network model using Cytoscape software. Obtaining core targets (core target) based on network topology algorithm. For KEGG analysis of the common targets, to clarify which signaling pathways are potential targets of Rhodiola to improve brain microcirculation.

Results

Seventy-six active components and 660 targets were selected from Tibetan medicine Rhodiola to obtain 526 brain microcirculation related targets, 141 intersection targets, core targets AKT1, TNF, VEGFA, GAPDH, MAPK3, EGFR, SRC, Casp 3, and reverse find core target related components to obtain 25 key active components. The KEGG analysis selected 150 pathways (P＜0.01), and the main signaling pathways include: HIF-1 signaling pathway, Rap1 signaling pathway, focal adhesion plaque, relaxin signaling pathway, Ras signaling pathway, and PI3K-Akt signaling pathway, TNF signaling pathway, and ErbB signaling pathway.

Conclusion

Tibetan medicine Rhodiola can improve the role of brain microcirculation through multi-component, multi-target and multi-pathway coordination. This study has preliminarily screened out the potential targets and signal pathway of regulating cerebral microcirculation, which provides a rich theoretical basis for further expanding the application of Tibetan medicine Rhodiola brain protection and pharmacology.

Key words： Cerebral microcirculation; Rhodiola crenulate; Chemical similarity prediction; Network topology analysis; Signal pathway

脑微循环是维持脑中枢调节功能的重要保证条件之一，脑微循环障碍会导致脑组织损伤进而产生系列脑血管疾病，是主要的急性高原病之一［1］，致残率和致死率较高，严重威胁急进高原健康人体工作能力和健康。急进高原（急性缺氧）发生的脑水肿、脑梗死、脑缺血、坏死与脑微循环功能障碍密切相关［2］。目前关于高原低氧所致脑损伤及微循环障碍的机制还不十分清楚，可能涉及多个作用靶点及信号通路。
红景天能明显提高机体对缺氧的耐受力，还可以增加血氧分压和氧饱和度，使机体组织能获得更多的氧分子，不论是在动物实验或临床方面对降低肺动脉压、减少肺含水量、改善循环等均有明显的作用［3］，在急进高原健康人体中得到了广泛应用，预防急性高原反应的效果良好。但红景天是否通过调节脑微循环而改善脑的氧的利用及功能，减少急性脑血管病的发生尚不清楚。文献表明，红景天可抑制脑缺血性大鼠炎症反应，降低脑水肿，保护脑组织［4］；可改善脑微循环，促进血管舒张，抑制血栓形成，降低氧化应激和炎症反应，对脑血管痉挛有较好疗效［5］。本研究利用化学相似性靶点预测与网络拓扑学分析方法，对红景天药材改善脑微循环潜在作用靶点和信号通路进行初步筛选，为其临床改善脑微循环障碍提供科学依据。

材料与方法

一、红景天化学成分收集

通过SymMap（http://www.symmap.org/）、ETCM（http://www.tcmip.cn/ETCM/index.php/Home/Index/）数据库收集红景天化学成分。为全面收集红景天所含化学成分，另通过文献检索补充了更多红景天化学成分：红景天苷、酪醇、没食子酸、没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、德钦红景天苷、草质素-7-0-（3′-β-D-葡萄糖）-α-L-鼠李糖苷、丁香酸、云杉苷、二氢松柏苷、岩白菜素、lotaustra-lin、rhodiocyanoside A、仲丁基葡萄糖苷、苯甲醇、苯甲醇-0-β-D-吡喃葡萄糖苷、3-甲氧基没食子酸、3-羟基-4-甲氧基苯甲酸、3，4-二羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、对羟基苯乙酸、对羟基苯丙烯酸4-0-β-D-葡萄糖苷、阿魏酸、对羟基肉桂酸、棉黄素-7-0-（3′-0-β-D-葡萄糖基）-α-L-鼠李糖苷、5-羟甲基糠醛等［6, 7, 8, 9］。

二、红景天活性成分筛选及潜在靶点的预测

利用FAFDrugs4平台（http://fafdrugs4.mti.univ-paris-diderot.fr/），预测红景天化学成分的药代动力学参数［吸收、分布、代谢、排泄（absorption，distribution，metabolism and excretion，ADME）］筛选红景天活性成分，筛选条件：FAFDrugs4 类药性综合打分结果“Accepted”；利用swiss在线靶点预测平台（www.swisstargetprediction.ch/index.php），采用化学相似性方法预测红景天活性成分的潜在靶点，设置参数species：Homo sapiens。

三、脑微循环障碍相关靶点的获取

应用Genecards数据库（https://www.genecards.org/），以“Cerebral microcirculation”为主题词获取脑微循环相关靶点。

四、红景天与脑微循环共同靶点

利用Venny 2.1（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）绘图软件，将红景天相关靶点与脑微循环障碍相关靶点进行映射，获得共同靶点（Common targets）。

五、蛋白质相互作用网络构建与核心靶点的筛选

将共同靶点导入STRING数据库（https://string-db. org/），设置物种“Homo sapiens”，置信度＞0.9，获取各靶点蛋白质间相互作用（protein-protein interaction，PPI）关系，利用Cytoscape软件构建PPI网络。通过网络拓扑分析，筛选核心靶点（Core target）。从红景天活性成分中，反向查找核心靶点对应的活性成分，作为红景天改善脑微循环的关键活性成分（Key component）。

六、KEGG通路富集分析潜在靶点

利用Omicshare数据平台，对共同靶点进行《京都议定书》的基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。设定物种“Homo sapiens genes”，设定阈值P＜0.01为筛选标准，分析结果用以说明红景天改善脑微循环的潜在靶点多通路综合调节情况。

结果

一、红景天改善脑微循环障碍的活性成分与潜在靶点筛选

应用化学相似性方法预测红景天活性成分的潜在靶点660个；获取脑微循环障碍靶点526个；通过Venn分析获得红景天药材与脑微循环障碍疾病共同靶点141个。红景天与脑微循环相关靶点韦恩图见图1。
图1 红景天与脑微循环相关靶点韦恩图

二、PPI网络构建与核心靶点的筛选

PPI网络包括141个节点。对PPI网络进行网络拓扑学分析，网络度值（degree）越大，代表该靶点越可能为核心靶点。红景天与脑微循环共同靶点PPI网络见图2。
图2 红景天与脑微循环共同靶点PPI网络。绿色节点代表红景天调控脑微循环的核心靶点，蓝色节点代表其他潜在靶点，线条代表节点间相互作用

注：PPI为蛋白质间相互作用

通过筛选发现核心靶点为AKT1、肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）、血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）、丝裂原活化蛋白激酶3（mitogen activated protein kinase 3，MAPK3）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、非受体酪氨酸激酶（non-receptor tyrosine kinase，SRC）、胱天蛋白酶（Caspase 3，Casp 3）。红景天改善脑微循环的核心靶点相互作用网络见图3。
图3 红景天改善脑微循环的核心靶点相互作用网络。绿色节点代表核心靶点蛋白，线条代表节点间相互作用，线条越粗，表示两个靶点蛋白间相互作用越强

注：VEGFA为血管内皮生长因子A；GAPDH为甘油醛-3-磷酸脱氢酶；MAPK3为丝裂原活化蛋白激酶3；EGFR为表皮生长因子受体；SRC为非受体酪氨酸激酶；Casp 3为胱天蛋白酶；TNF为肿瘤坏死因子

三、红景天关键活性成分与核心靶点的关系

利用FAFDrugs4、swiss在线靶点预测平台筛选红景天关键活性成分与核心靶点的关系，见表1。
表1 药材红景天关键活性成分与核心靶点的关系
编号 药材 关键活性成分 核心靶点 编号 药材 关键活性成分 核心靶点
1 红景天 3-Octanol EGFR 21 红景天 quercetin AKT1
2 红景天 Formic Acid Hexyl Ester EGFR 22 红景天 5-O-Caffeoylshikimic acid Casp 3
3 红景天 Umbelliferone EGFR 23 红景天 Ferulic acid EGFR
4 红景天 Umbelliferone AKT1 24 红景天 Rhodioloside E Casp 3
5 红景天 Caffeic Acid EGFR 25 红景天 Creoside Ⅳ VEGFA
6 红景天 kaempferol EGFR 26 红景天 Creoside Ⅲ TNF
7 红景天 kaempferol SRC 27 红景天 Creoside Ⅲ EGFR
8 红景天 kaempferol AKT1 28 红景天 Isolariciresinol MAPK3
9 红景天 Ethyl Gallate SRC 29 红景天 2-（4-Hydroxyphenyl）ethyl 3，4，5-trihydroxybenzoate SRC
10 红景天 crenulatin VEGFA 30 红景天 Sachaloside Ⅱ VEGFA
11 红景天 crenulatin GAPDH 31 红景天 Sachaloside Ⅱ EGFR
12 红景天 crenulatin EGFR 32 红景天 Eriodictyol SRC
13 红景天 5，4′-dihydroxy-7，3′-dimethoxyflavone EGFR 33 红景天 Eriodictyol AKT1
14 红景天 5，4′-dihydroxy-7，3′-dimethoxyflavone AKT1 34 红景天 Rhodiooctanoside VEGFA
15 红景天 5，4′-dihydroxy-7，3′-dimethoxyflavone SRC 35 红景天 Creoside Ⅴ VEGFA
16 红景天 tricin EGFR 36 红景天 oxiranemethanol，3-methyl-3-（4-methyl-3-pentenyl）- EGFR
17 红景天 tricin SRC 37 红景天 2-hydroxy-1，1，10-trimethyl-6，9-epidioxydecalin EGFR
18 红景天 tricin AKT1 38 红景天 geranyl acetate EGFR
19 红景天 quercetin EGFR 39 红景天 farnesal EGFR
20 红景天 quercetin SRC

注：VEGFA为血管内皮生长因子A；GAPDH为甘油醛-3-磷酸脱氢酶；MAPK3为丝裂原活化蛋白激酶3；EGFR为表皮生长因子受体；SRC为非受体酪氨酸激酶；Casp 3为胱天蛋白酶；TNF为肿瘤坏死因子

四、KEGG分析

利用Omicshare数据平台分析KEGG富集显示P值最小的前20条信号通路，主要涉及缺氧诱导因子（hypoxia-inducing factor，HIF）-1信号通路、Rap1信号通路、黏着斑、松弛素信号通路、Ras信号通路、磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositide 3-kinase-protein kinase B，PI3K-Akt）信号通路、TNF信号通路、ErbB信号通路等，KEGG富集分析结果按照-log10（Pvalue）排序，绘制柱状图，其中-log10（Pvalue）值越大，提示越可能是红景天改善脑微循环障碍的主要作用机制。红景天改善脑微循环潜在靶点KEGG富集分析结果具体见图4、表2。
图4 红景天改善脑微循环潜在靶点KEGG通路富集分析
表2 红景天改善脑微循环潜在靶点KEGG富集分析结果
序号 KEGG一级分类 KEGG二级分类 信号通路 P 值
1 人类疾病 癌症 癌症通路 1.55e-31
2 人类疾病 耐药性 EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性 5.55e-26
3 人类疾病 癌症 癌症蛋白聚糖 9.94e-26
4 人类疾病 内分泌代谢疾病 AGE-RAGE信号通路与糖尿病并发症 1.15e-23
5 环境信息处理 信号转导 HIF-1信号通路 4.08e-23
6 人类疾病 癌症 前列腺癌 6.45e-21
7 人类疾病 耐药性 内分泌阻力 8.18e-21
8 人类疾病 传染病 乙型肝炎 2.35e-19
9 环境信息处理 信号转导 Rap1信号通路 3.85e-19
10 人类疾病 传染病 卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染 8.95e-19
11 人类疾病 癌症 癌症中的microRNAs 9.21e-19
12 细胞过程 细胞群落真核生物 黏着斑 3.86e-18
13 有机体系统 内分泌系统 松弛蛋白信号通路 6.57e-17
14 环境信息处理 信号转导 Ras信号通路 6.72e-17
15 人类疾病 癌症 胰腺癌 1.68e-16
16 人类疾病 心血管疾病 流体剪切应力和动脉粥样硬化 2.01e-16
17 环境信息处理 信号转导 PI3K-Akt信号通路 3.81e-16
18 环境信息处理 信号转导 TNF信号通路 4.28e-16
19 环境信息处理 信号转导 ErbB信号通路 8.11e-16
20 人类疾病 癌症 膀胱癌 8.57e-16

注：KEGG为《京都议定书》的基因和基因组百科全书；EGFR为表皮生长因子受体；HIF-1为缺氧诱导因子1；PI3K-Akt为磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B；TNF为肿瘤坏死因子

讨论

脑微循环是供给中枢神经系统营养并排出其有害代谢产物的重要途径，是维持脑中枢神经系统调节功能的重要保证条件之一［10］。脑微循环受诸多血管内因素、血管外因素、血管壁结构等的精细调节，共同维持脑部内环境的稳定。急进高原（缺氧）时神经内膜血流量异常降低，主要与血黏度增加、血细胞聚集及血流缓慢导致神经缺血缺氧加重有关，可导致患者脑部微血管缺血缺氧加重，破坏脑组织微血管壁而提高脑皮质通透性，易产生脑微循环障碍。随后葡萄糖/能量代谢障碍引发瀑布级联反应及缺血再灌注启动缺血瀑布，高原环境下非酶糖基化反应异常加剧，可生成不可逆性的化合物晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs），其可以与血管组织中相关骨架蛋白相互结合，加快周细胞中VEGF和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）表达，进一步升高Ⅳ型胶原蛋白含量，增加微血管基膜厚度，降低神经内膜血流量，损伤血管神经屏障功能，进一步加剧神经变性，增加神经细胞坏死［11］，最后引起神经元的损伤［12］。目前随着红景天的临床应用不断扩展、药物作用机制不断深化，为进一步明确红景天在脑微循环中的作用机制，笔者基于数据挖掘和网络拓扑学对藏药红景天调控脑微循环作用靶点和信号通路进行筛选并构建了PPI网络以预测蛋白之间的相互作用。PPI网络构建并非基于“关联关系”，不存在正负相关性问题，其构建基于“相关关系”，相关性分析是对总体上有联系的指标进行分析，旨在描述客观事物之间关系密切程度、挖掘相关事务中发挥重要作用的节点，而并非挖掘共现关系的关联规则分析，本研究采用网络节点度值degree作为统计指标来挖掘网络核心靶点，degree越大，代表该节点在网络中的地位越重要。
根据化学相似性方法预测到红景天活性成分的潜在靶点660个，脑微循环障碍靶点526个；通过Venn分析获得红景天与脑微循环障碍疾病的共同靶点141个，这些共同靶点为进一步分析其作用机制提供了坚实基础。继而通过PPI网络构建这141个共同靶点后，根据degree发现8个核心靶点（即AKT1、EGFR、SRC、VEGFA、MAPK3、TNF、GAPDH和Casp 3），133个潜在靶点，且发现核心靶点均通过调控其一VEGFA靶点来发挥作用。
为更加深入了解红景天在脑微循环中的作用机制，对8个核心靶点进行KEGG通路富集并分析具有更多注释基因和较低P值的信号通路，在这些通路中，本研究最为关注以下几条信号通路：（1）HIF-1是调节氧稳态的核心转录因子，在抗缺氧和血管新生机制中发挥关键性作用［13］。在组织低氧、受到氧化应激或者处于炎症状态时与靶基因结合促进其转录，使机体产生低氧适应反应。另外，HIF-1信号通路对微循环的建立有重要意义［14］，HIF-1上调后刺激TNF-α的表达，而TNF-α作为炎症反应的起始细胞因子［15］，引起血管炎症反应致内皮细胞损伤，血液发生凝滞、阻塞造成脑微循环障碍，同时HIF-1可激活缺氧基因VEGF的表达，使内皮细胞分裂增多，促进新生血管形成，在微循环障碍时建立新的侧支循环，提高血流量，使微血管扩张，继而改善脑缺氧。（2）松弛素（Relaxin，RLX）属于松弛肽家族，RLX可以在病理条件下改善血管系统中的炎症反应、氧化应激，可降低内皮细胞黏附分子、细胞因子表达和抑制单核细胞，是早期血管炎症的有效抑制剂，对缺血损伤有极大的改善［16］。松弛素信号通路（Relaxin signaling pathway）可通过抑制早期炎症反应、扩张微血管、增加血流量，进而减轻内皮功能障碍，达到改善微循环目的［17］。Dschietzig等［18］发现，松弛素可引起内皮素B型受体的上调，内皮素B型受体介导内皮素-1清除和内皮释放NO，进而产生血管扩张效应，明显改善颅内出血、窒息、脑缺氧等疾病的微循环血流灌注；松弛素还可以扩张脑实质小动脉，逆转由高血压引起的脑实质小动脉血管重塑，其血管扩张机制可能与VEGF和基质金属蛋白酶2（matrix metalloprotein 2，MMP2）的表达增加有关。（3）Rap1是一种小型GTPase，控制细胞黏附细胞极性等多种细胞生理过程。Rap1信号通路通过调节各种细胞类型中的整合素和其他黏附分子的功能，在控制细胞－细胞和细胞－基质相互作用中起主导作用。研究表明，Rap1在血管生成、血管内皮屏障稳定、血管张力等方面有着至关重要的作用，激活Rap1后对于血管内皮屏障可起到有效的保护作用［19, 20］；急进高原后，低压低氧环境下，大脑血脑屏障遭到破坏，此时若激活Rap1信号通路，使其可向下激活Afadin，作为Rap1的效应蛋白，其在Rap1介导上皮细胞以及内皮细胞的黏附和紧密连接增强和内皮屏障的保护上起着主要的作用［21］，这与脑微循环障碍密切相关。（4）研究表明脑VEGF诱导的内皮细胞迁移是脑损伤后血管生成反应中的关键步骤［22］。脑缺氧致血管内皮损伤后黏着斑（focal adhesion）在内皮中因黏附斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）的过度表达而促进内皮细胞迁移、侵袭和血管生成；同时，ErbB2的上调增加VEGF的合成，从而导致血管生成的增加。因此，调控黏着斑和ErbB信号通路（ErbB signaling pathway）与红景天改善脑微循环障碍密切相关。（5）Ras信号通路，RAS系统是机体不可或缺的血管调节系统，其主要通过血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）、Ang（1-7）相互拮抗发挥调节机体血压、水、电解质等各种生理反应稳态的作用。经持续低氧刺激，AngⅡ异常表达，其与肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）表面的AngⅡ1型受体（Angiotensin Ⅱ1 receptor，AT1R）结合，激活钙离子库释放Ca2+，使得细胞内游离Ca2+浓度升高［23］，钙超载则导致神经递质谷氨酸的过量释放，引发兴奋性氨基酸毒性，导致血脑屏障功能损伤［24］，调控Ras信号通路与脑微循环障碍有密切关系。藏药红景天通过山柰酚、大花红天素、5，4′-二羟基-7，3′-二甲氧基黄酮、苜蓿素、槲皮素、伞形酮、Creoside Ⅲ、海藻糖Ⅱ、圣草素等关键活性成分，作用于脑微循环疾病核心靶点，进而调控以上通路，发挥改善脑微循环药理作用。
本研究通过化学成分数据库，基于化学相似性靶点预测与网络拓扑学分析方法，筛选出了藏药红景天活性成分、改善脑微循环潜在作用靶点和信号通路，证实了网络药理学分析结果的合理性，藏药红景天中活性成分可通过直接的靶标作用与信号通路调控，从低氧诱导HIF-1α表达，启动低氧性炎症反应、细胞凋亡增加、VEGF表达增强、血管内皮损伤、血管通透性调节黏附蛋白保护血管内皮屏障、松弛素调节及血管、Ras信号通路激活钙离子库释放Ca2+，使得细胞内游离Ca2+浓度升高等多个角度，针对脑微循环障碍发挥多成分、多靶点、多通路的综合作用，体现了整体调控、网络调控和相互作用的特点，为提高红景天药物的治疗效果及进一步明确其作用机制指明了研究方向。依据这些分析结果，笔者正在进行动物实验研究（结果待发表），也为藏药红景天广泛用于治疗急性缺氧等脑微循环障碍疾病提供科学依据，不断推动藏药红景天在预防急性缺氧脑损害中的深入应用。

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