脓毒症是ICU中发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的主要原因之一，在ICU中约有50%的脓毒症患者会发生脓毒症相关急性肾损伤（sepsis-related acute kidney injury，SAKI）［1,2］，根据相关研究报道，ICU中SAKI患者病死率可高达30%～45%［3,4,5］。对于危重的SAKI患者，启动连续性肾脏替代治疗（continous renal replacement theraphy，CRRT）被认为是一种可能改善预后的支持治疗手段，但这种成本高昂的干预措施也可能是无效的，且造成医疗成本升高。最新的关于肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）启动时机的随机对照研究结果提示，早期启动并不能改善接受RRT的危重患者的预后［6,7］，但是对于病情危重的患者延迟启动RRT可能增加患者不良预后［8］，在这种情况下应用RRT开始前的临床信息预测患者早期病死率，有助于帮助临床医师及患者家属对是否启动RRT进行判断，以帮助制定更为合理的临床策略。因此，本研究回顾性分析进行CRRT的SAKI患者的临床特征，探讨此类患者在启动CRRT后早期死亡的相关危险因素，并评价这些危险因素对患者早期死亡的预测价值。
资料与方法
一、一般资料
本研究为一项单中心回顾性观察性研究，收集首都医科大学附属北京友谊医院ICU 2016年1月至2021年12月需行CRRT的258例SAKI患者的病历资料。本研究经首都医科大学附属北京友谊医院生命伦理学委员会批准。
排除标准：（1）存在严重慢性肾脏病（肾小球滤过率估计值≤20 ml/min）的患者；（2）入住ICU前已行CRRT治疗的患者；（3）数据严重缺失的患者；（4）入院后48 h内放弃抢救的患者。
样本量估算：根据多因素logistic分析中的每个自变量至少需要出现10个结局。本研究拟至少研究早期死亡影响因素5个，因此需要早期死亡阳性结局患者50例，根据既往文献报道，重症患者早期病死率约为25%，因此队列至少需要连续纳入研究对象200例。
二、数据收集
收集CRRT启动时患者的以下特征资料：人口学特征［年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）］，临床基本资料（入院日期、入ICU日期、CRRT启动日期），查尔森合并症指数（Charlson comorbidity index，CCI），感染部位，实验室数据（白细胞、血红蛋白、血小板计数、血肌酐、血钾、白蛋白、降钙素原、pH值、碳酸氢根、氧合指数、乳酸、N末端脑钠肽前体），ICU到CRRT启动时累计液体平衡（总入量-总出量），启动前24 h内尿量以及疾病严重程度评估［序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分、血管活性药使用及机械通气应用比例。
如果患者多次入住ICU且需要CRRT治疗，仅收集首次入住ICU数据.
三、结局事件
主要临床结局是启动后48 h全因病死率，次要临床结局包括住院病死率及ICU病死率。
四、统计学分析
采用统计软件SPSS 23.0对实验数据进行分析，年龄、BMI、SOFA评分、白蛋白等正态分布的计量资料以
false±s表示，采用两样本t检验；白细胞、血小板计数、血肌酐、乳酸/尿量等非正态分布的计量资料以M（Q25，Q75）表示，采用Wilcoxon秩和检验。性别、合并症等计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。以患者CRRT启动后48 h是否死亡为二分类结局变量，采用logistic回归分析评估患者早期死亡的影响因素，在进行多因素logistic回归分析前进行共线性检验，并应用Box-Tidwell方法判断纳入的连续性变量是否与因变量存在线性关系，由于样本量限制，根据临床应用及统计学意义纳入6个变量进行二分类logistic多因素回归分析，使用向前逐步回归分析方法，针对危险因素应用logistic回归分析构建联合预测因子，绘制受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC），计算ROC曲线下面积（area under the ROC curve，AUC），分析该联合预测因子对早期死亡的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。
false±s表示，采用两样本t检验；白细胞、血小板计数、血肌酐、乳酸/尿量等非正态分布的计量资料以M（Q25，Q75）表示，采用Wilcoxon秩和检验。性别、合并症等计数资料以例（%）表示，采用χ2检验。以患者CRRT启动后48 h是否死亡为二分类结局变量，采用logistic回归分析评估患者早期死亡的影响因素，在进行多因素logistic回归分析前进行共线性检验，并应用Box-Tidwell方法判断纳入的连续性变量是否与因变量存在线性关系，由于样本量限制，根据临床应用及统计学意义纳入6个变量进行二分类logistic多因素回归分析，使用向前逐步回归分析方法，针对危险因素应用logistic回归分析构建联合预测因子，绘制受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC），计算ROC曲线下面积（area under the ROC curve，AUC），分析该联合预测因子对早期死亡的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。结 果
一、患者早期病死率发生情况
在研究期间，共有7515例入住ICU的成年危重患者，其中接受RRT的SAKI患者共305例，根据排除标准剔除47例患者，最终有258例纳入研究，纳入患者流程见图1。
如图2所示，在纳入研究的所有患者中，CRRT开始后48 h内的病死率为21.3%（55例），ICU病死率为58.9%（152例），住院病死率为64.3%（166例）。CRRT开始后48 h内的早期死亡占医院所有死亡的33.1%。
二、患者基线资料比较
本研究患者的平均年龄为（65.4±18.2）岁，其中男性164例，占比63.6%。脓毒症最常见的感染部位为呼吸系统（147例，占比57%），同时呼吸系统和消化系统疾病也是患者进入ICU的最常见原因（80例，80例，分别占31%）。与存活组患者相比，CRRT开始后48 h内死亡的患者急诊入院的比例（16.4% vs 32.0%，P=0.023）及因呼吸系统疾病入ICU的比例（20.0% vs 34.0%，P=0.047）偏低，合并血行感染的比例更高（10.9% vs 3.9%，P=0.043），SOFA评分更高［（12.4±4.0）分 vs（10.9±3.6）分，P= 0.007］，在开始CRRT治疗前应用血管活性药治疗的比例更高（85.5% vs 63.3%，P= 0.002），在CRRT开始时乳酸水平更高［2.4（1.5，5.1）mmol/L vs 1.7（1.3，3.5）mmol/L，P＜0.001］，肌酐［167.6（120.1，257.3）μmol/L vs 265.4（169.0，431.2）μmol/L，P＜0.001］和氧合指数［140（94，202）mmHg vs 197（127，277）mmHg，P=0.002］水平更低，其他变量差异均无统计学意义（P＞0.05）。早期存活组与死亡组患者的基线资料见表1。
表1 CRRT启动前存活组与死亡组患者基线资料比较 |
| 指标 | 总人数（258 例） | 存活组（203 例） | 死亡组（55 例） | Z /χ2/t 值 | P 值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁，±s） | 65.4±18.2 | 65.7±18.6 | 64.2±14.6 | t>=0.544 | 0.587 |
| 男性［ 例（%）］ | 164（63.6） | 133（65.5） | 31（56.3） | χ 2=1.566 | 0.21 |
| BMI（kg/m2，±s） | 23.9±4.5 | 24.0±4.3 | 23.6±5.1 | t=0.613 | 0.541 |
| 查尔森合并症指数［M（Q25，Q75）］ | 2（1，3） | 2（1，3） | 1（1，2） | Z=0.388 | 0.698 |
| 患者来源［ 例（%）］ | |||||
| 急诊入院 | 74（28.7） | 65（32.0） | 9（16.4） | χ 2=5.186 | 0.023 |
| 内科病房 | 94（36.4） | 68（33.5） | 26（47.3） | χ 2=3.546 | 0.060 |
| 外科病房 | 90（34.9） | 70（34.5） | 20（36.4） | χ 2=0.067 | 0.795 |
| 患者入ICU 原因［ 例（%）］ | |||||
| 呼吸系统疾病 | 80（31.0） | 69（34.0） | 11（20.0） | χ 2=3.959 | 0.047 |
| 心血管系统疾病 | 26（10.1） | 21（10.3） | 5（9.1） | χ 2=0.075 | 0.784 |
| 消化系统疾病 | 80（31.0） | 58（28.6） | 22（40.0） | χ 2=2.642 | 0.104 |
| 肾脏系统疾病 | 23（8.9） | 21（10.3） | 2（3.6） | χ 2=2.398 | 0.121 |
| 血液系统疾病 | 24（9.3） | 16（7.9） | 8（14.5） | χ 2=2.278 | 0.131 |
| 其他疾病 | 25（9.7） | 18（8.9） | 7（12.7） | χ 2=0.737 | 0.391 |
| 感染部位［ 例（%）］ | |||||
| 呼吸系统 | 147（57.0） | 115（56.7） | 32（58.2） | χ 2=0.041 | 0.839 |
| 腹腔系统 | 59（22.9） | 48（23.6） | 11（20.0） | χ 2=0.326 | 0.568 |
| 血行感染 | 14（5.4） | 8（3.9） | 6（10.9） | χ 2=4.095 | 0.043 |
| 泌尿系统 | 14（5.4） | 12（5.9） | 2（3.6） | χ 2=0.436 | 0.509 |
| 皮肤软组织 | 9（3.5） | 9（4.4） | 0 | χ 2=2.527 | 0.112 |
| 其他部位 | 15（5.8） | 11（5.4） | 4（7.3） | χ 2=0.272 | 0.602 |
| SOFA 评分（分，±s） | 11.2±3.7 | 10.9±3.6 | 12.4±4.0 | t=2.706 | 0.007 |
| 有创机械通气［ 例（%）］ | 178（69.0） | 137（67.5） | 41（74.5） | χ 2=1.193 | 0.551 |
| 使用血管活性药［ 例（%）］ | 173（68.1） | 126（63.3） | 47（85.5） | χ 2=9.723 | 0.002 |
| CRRT 开始前24 h 尿量（ml） | 480（246，849） | 460（240，830） | 645（370，1058） | Z=1.875 | 0.061 |
| CRRT 开始前累积液体平衡（ml，±s） | 4271±3128 | 4132±3113 | 4793±3161 | t=1.369 | 0.172 |
| 白细胞（109/ L） | 12.1（7.1，19.3） | 12.2（7.1，20.2） | 11.4（6.2，15.2） | Z=1.561 | 0.118 |
| 血红蛋白（g/L，±s） | 91.1±24.2 | 88.3±22.1 | 91.8±24.8 | t=0.971 | 0.333 |
| 血小板［×1012/L，M>（Q25，Q75）］ | 90.5（48.5，159.6） | 94.0（52.0，164.0） | 80.0（29.0，153.0） | Z=1.442 | 0.149 |
| 血肌酐［μmol/L，M（Q25，Q75）］ | 244.3（148.8，384.5） | 265.4（169.0，431.2） | 167.6（120.1，257.3） | Z=4.082 | ＜0.001 |
| 白蛋白（g/L，±s） | 25.81±4.55 | 26.07±4.43 | 24.9±4.91 | t=1.678 | 0.277 |
| 血钾（mmol/L，±s） | 4.6±0.8 | 4.6±0.7 | 4.7±0.8 | t=0.795 | 0.427 |
| 碳酸氢根（mmol/L，±s） | 21.6±6.9 | 21.5±6.2 | 21.8±9.0 | t=0.278 | 0.781 |
| 氧合指数［mmHg，M>（Q25，Q75）］ | 179（121，267） | 197（127，277） | 140（94，202） | Z=3.145 | 0.002 |
| 血乳酸［mmol/L，M（Q25，Q75）］ | 2.4（1.4，4.6） | 1.7（1.3，3.5） | 2.4（1.5，5.1） | Z=5.403 | ＜0.001 |
| 降钙素原［pg/ml，M（Q25，Q75）］ | 5.83（1.61，18.04） | 5.70（1.47，18.16） | 6.40（1.77，18.02） | Z=0.387 | 0.699 |
| 氨基末端脑钠肽前体［pg/ml，M>（Q25，Q75）］ | 9771（2482，28978） | 8870（2056，30000） | 11030（3615，21772） | Z=0.027 | 0.979 |
三、早期死亡患者影响因素分析
应用单因素logsitic回归分析发现，影响早期患者病死率的因素包括急诊入院、呼吸系统疾病入院、血行感染比例、SOFA评分、应用血管活性药比例、白细胞、肌酐、氧合指数、乳酸，未发现变量之间存在共线性，且应用Box-Tidwell方法判断纳入的连续性变量与因变量logit转换值间存在线性关系，根据临床应用及统计学意义选择6个变量（急诊入院、SOFA评分、血管活性药物应用、肌酐、氧合指数、乳酸）进行多因素二元logistic回归分析，结果显示，较低的肌酐［OR=1.50（每降低100 μmol/L），95%CI：1.15～1.95］和氧合指数水平［OR=1.05（每降低10 mmHg），95%CI：1.02～1.09）及乳酸升高［OR=1.20（每升高1 mmol/L），95%CI：1.10～1.30］是接受CRRT治疗的脓毒性AKI患者早期死亡的独立危险因素（表2）。
表2 Logistic回归分析SAKI接受CRRT后早期死亡的危险因素 |
| 指标 | 单位 | 单因素模型 | 多因素模型 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| OR 值 | 95%CI | P 值 | OR 值 | 95%CI | P 值 | ||
| 急诊入院 | 是 | 0.42 | 0.19～0.90 | 0.026 | - | - | - |
| 呼吸系统疾病 | 是 | 0.49 | 0.24～0.99 | 0.050 | - | - | - |
| SOFA 评分 | 每升高1 分 | 1.12 | 1.03～1.22 | 0.008 | |||
| 血管活性药使用 | 是 | 3.38 | 1.51～7.54 | 0.003 | - | - | - |
| 白细胞 | 每升高109/L | 0.97 | 0.94～0.99 | 0.030 | - | - | - |
| 肌酐 | 每降低100 mol/L | 1.65 | 1.28～2.12 | ＜0.001 | 1.50 | 1.15～1.95 | 0.003 |
| 氧合指数 | 每降低10 mmHg | 1.07 | 1.03～1.11 | 0.001 | 1.05 | 1.02～1.09 | 0.005 |
| 乳酸 | 每升高1 mmo/L | 1.22 | 1.13～1.31 | ＜0.001 | 1.20 | 1.10～1.30 | ＜0.001 |
四、logistic模型构建联合因子预测早期死亡风险
以患者CRRT开始后48 h内是否死亡为二分类结局变量，肌酐、氧合指数及乳酸为协变量，通过logistic回归生成新的联合预测因子，使用各个协变量和新的联合因子绘制ROC曲线，结果显示联合预测因子预测早期死亡的AUC为0.804（95%CI：0.741～0.867，P=0.03），显著大于各原始协变量，敏感度为72.7%，特异度为73.9%。
讨 论
本研究发现在收入ICU的SAKI患者中，接受CRRT后早期死亡占院内死亡的比率高达33.1%，不除外一部分患者可能因为收入ICU时病情过于危重错失了最佳的抢救时机。笔者进一步分析发现，在早期死亡组患者中，从内科病房和外科病房收治的患者比例远高于从急诊入院的患者，这可能一定程度上提示病房住院的SAKI患者，如果在医疗干预后病情仍有进展，应更早与ICU合作评估患者的转入指征和RRT时机。
在本研究中，SAKI患者48 h病死率的独立危险因素是CRRT开始时的较高的乳酸水平及较低的肌酐和氧合指数水平。近年来已经有研究表明在CRRT启动时的血清肌酐水平会对病死率产生不良影响［13］。国内外均有报道表明，在SAKI患者中，CRRT开始时的较低肌酐水平与患者更高的病死率相关［14,15］，这一研究结果在本研究中也得到了证实。较低水平的肌酐与不良预后的这种相关性可能是因为较低的肌酐水平提示着患者存在营养不良状态，或是患者存在液体积聚导致的肌酐稀释状态，也可能是这部分患者在肌酐较低时便存在少尿，液体积聚等适应证需要启动CRRT，而这些适应证已被证实与不良预后相关。Prasad等［16］的研究了106例因AKI开始CRRT的患者，其中16例在开始后24 h内死亡，研究发现去甲肾上腺素剂量＞20 μg/min和较高的吸入氧浓度与24 h病死率相关，在另一项纳入343例AKI患者的研究中，Kawarazaki等［17］发现，高血清乳酸、低白蛋白、神经系统疾病和血管加压药的使用与AKI患者的48 h病死率相关，以上两项研究中均发现血管活性药的使用是此类患者早期死亡的独立危险因素，在本研究中血管活性药使用虽然在单因素分析中显示与早期死亡相关，但并不是其独立危险因素，这可能与本文选择的患者均合并脓毒症有关，在以上2项研究中脓毒症患者比例为52%和10%，但笔者也证实在SAKI患者在接受CRRT前存在高乳酸与较低的氧合指数是患者早期死亡的独立危险因素。
进一步使用ROC曲线对危险因子进行预测价值的评估发现，相比仅使用单一指标建立ROC曲线进行早期死亡的预测，应用logistic回归模型构建的新的联合预测因子的预测工作性能理论上优于各原始变量，这一方法也在脓毒症患者的其他研究领域得到了证实［18］。对考虑开始RRT的患者进行早期病死率的预测，可能会帮助患者家属及治疗团队更为高效地为患者进行下一步临床策略的合理制定，但本研究发现单一预测因子均未能显示出足够好的预测能力，AUC均＜0.8，而拟合出的新的预测因子显示出一定的预测价值，这也提示对于病情复杂的危重患者仅凭单一变量进行准确的预后判断可能难以实现。
本研究仍有一定的局限性：（1）首先，这是一个单中心的回顾性研究，所以无法避免会存在选择性的偏倚，仍需进一步进行前瞻性研究的验证；（2）其次，本研究应用的临床数据均为使用CRRT治疗前的基线数据，可能造成对早期死亡的预测缺乏特异性，这也一定程度上解释了本文的联合预测因子的预测性能并没有达到优越的水准，所以除了基线特征外，未来短期病死率的建模研究还应考虑CRRT开始时血流动力学稳定性的评估和一些特异性的生物标志物的应用。