脓毒症是一种复杂的临床综合征，Sepsis 3.0定义为宿主对感染的反应失调所引发的危及生命的器官功能障碍综合征。在我国ICU 中，脓毒症的发生率约为20.6%，其90 d 病死率高达35.5%［1］。作为医学领域中的重大难题，脓毒症不仅严重威胁到患者的生命健康，也持续给医疗系统和公共卫生带来了巨大的负担。
脓毒症凝血功能障碍（sepsis-induced coagulopathy，SIC），又称脓毒症凝血病，为脓毒症的常见并发症。其发生率在脓毒症患者中约占24%，而在脓毒症休克患者中更是高达66%［2,3］。在感染初期，凝血作为人体的自然防御机制，对限制病原体扩散至关重要。然而，失衡的宿主免疫反应可能导致凝血系统异常激活、纤溶系统功能受损以及抗凝抑制物的释放，最终发展为SIC［4］。合并SIC 的脓毒症患者病死率可高出2 倍［2］。在严重情况下，SIC 可进一步发展为弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），其致死率高且治疗难度极大［5］，因此，迫切需要对SIC 进行早期识别、有效干预，并制定个体化治疗方案。近年来，关于SIC 的研究不断深入，揭示了多种新的机制及潜在的治疗策略。本文综述2024年以来SIC 的最新研究成果，探讨当前的治疗趋势，并展望未来的研究方向。
一、SIC 病理生理机制的研究进展
SIC 发生过程中，免疫细胞识别病原体并释放大量炎症细胞因子，使内皮细胞受损，组织因子（tissue factor，TF）暴露，激活凝血途径导致微血栓形成。内皮损伤也破坏了内皮糖萼层，导致血管通透性增加，促进白细胞和血小板的黏附，从而加剧凝血反应［8］。血小板通过其表面受体与暴露的胶原和血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）结合，释放出ADP、TXA2 等激活因子，进一步增强血小板的聚集，最终形成血栓。交感神经激活所分泌的去甲肾上腺素引起的血管收缩和血小板聚集，也加剧了凝血反应［9］。近年来还发现血小板表达众多与感染和免疫相关的受体，通过与循环白细胞直接或间接相互作用，对免疫和凝血产生显著影响［10,11］。例如，活化的血小板可促进单核细胞TF 合成、活化内皮细胞和激活补体［12］；血小板与单核细胞形成的血小板-单核细胞聚集体，使单核细胞白介素（interleukin，IL）-6 和IL-8 表达升高［13］；血小板也可以与淋巴细胞、中性粒细胞形成聚集体，但其在感染和炎症中的作用尚不十分清楚［12］；血小板是中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）形成的重要条件，NETs 和血小板是免疫血栓形成的关键因素［14］。NETs 的形成也是脓毒症中一种重要的免疫反应，一方面在捕捉病原体中发挥作用，另一方面又通过释放活性物质和为凝血因子提供促凝表面，促进凝血级联反应［15］。
在《脓毒症性凝血病诊疗中国专家共识（2024版）》中，SIC 被划分为高凝血症和低凝血症两种临床表型。高凝血症以微血栓的形成为主要特点，导致微循环障碍和多脏器功能损害。随着凝血因子和血小板的消耗，患者可能会转变为低凝血症，进而出现出血倾向，最终可能导致出血性并发症［16］。
近年来系列研究展示了程序性细胞死亡，尤其是细胞焦亡，在SIC 的发生发展过程中可能具有重要作用。以革兰氏阴性菌诱发的脓毒症为例，内毒素被高迁移率蛋白1 或细菌胞外囊泡转运至宿主细胞内后，能激活半胱氨酸蛋白酶（小鼠caspase-11或人caspase-4/5），使其底物Gasdermin D 活化并造成细胞膜的完整性破坏［17,18］。上述过程一方面导致磷脂丝氨酸的快速外翻，致死TF 活化启动凝血，另一方面使宿主细胞在焦亡过程中向血循环释放富含TF 的细胞外囊泡，从而可诱发全身性的微血栓［19,20,21］。这些不同机制在SIC 的发生和发展过程中相互作用，最终导致器官损伤，甚至危及患者生命。
二、SIC 诊断的研究进展
（一）血栓弹力图
SIC 诊断的常规指标包括D-二聚体、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间和纤维蛋白原［24］等。相较传统凝血检测，血栓弹力图（thromboelastograph，TEG）是一种更敏感的动态凝血检测工具，能够识别SIC 早期的凝血变化。SIC 高凝血症时，TEG可出现R 时间（代表凝血因子活性）、K 时间（代表纤维蛋白原功能）缩短，α 角（代表纤维蛋白原功能）、血块最大振幅（maximum amplitude，MA，代表血小板功能）增大，凝血指数（coagulation index，CI）增高，而低凝血症时TEG 出现R 时间和K 时间延长，α 角减小，MA 和CI 降低［25］。由于TEG 是高度动态和复杂的，人工分析往往存在局限性和滞后性，未来利用人工智能（artificial intelligence，AI）实时监测和分析TEG 参数的动态变化，结合患者的其他临床数据，将可能建立更精确的病情评估模型。
（二）舌下微循环检测
由于微循环障碍难以通过传统的宏循环监测方法评估，因此舌下微循环检测成为评估SIC 患者微循环状态的重要工具。通过侧流暗场成像（side stream dark field imaging，SDF）和入射暗场成像（incident dark field imaging，IDF）技术，临床医师可以清晰地观察微血管内的红细胞流动，定量评估糖萼厚度，并计算微循环相关参数如微血管密度、灌注分数、总微循环灌注指数和红细胞流速等，更加直观地判断微循环是否受损，从而帮助评估患者的病情严重程度和治疗反应，弥补了传统血流动力学监测的局限性［26］。
（三）新型生物标志物
随着基础和临床研究的进步以及AI 技术的发展，越来越多的新型生物标志物以及SIC 诊断工具开始进入人们视野。
1.内皮损伤相关标志物：SIC 患者内皮细胞损伤可导致多种生物标志物的释放或表达改变，如：可溶性血栓调节蛋白（soluble thrombomodulin，sTM）是由血管内皮细胞表达的血栓调节蛋白的降解产物，内皮细胞受损时sTM 释放入血，sTM 水平升高提示内皮细胞的严重损伤，与DIC 发生相关［27］。循环纤溶酶原激活剂抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）与促进纤溶活动的组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）结合形成纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活抑制物-1 复合物（tissue plasminogen activation inhibition complex，t-PAIC）。t-PA 和PAI-1 主要由内皮细胞分泌，t-PAIC 的水平既反映内皮细胞损伤的严重程度，也反映纤溶系统活性，在儿童SIC中明显升高［28］。
3.NETs：由DNA 和蛋白质组成，在脓毒症患者中形成增加，并促进凝血级联并加重SIC，其测定有望成为DIC 早期诊断的生物标志物［32］。
5.组织因子促凝活性（tissue factor procoagulant activity，TF-PCA）和组织因子途径抑制因子（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）：研究表明TF-PCA＞1.38 pg/ml 与脓毒症患者合并DIC 密切相关（敏感度为27%，特异度为95%）。TFPI 是对抗凝血过程的重要调节因子，其水平升高与脓毒症患者发展为DIC 的风险增加相关。入院时TFPI 水平＞22.28 ng/ml 的患者，5 d 内进展为DIC 的危险比为3.18（95% CI：1.74 ～5.79）［24］。
6.C1q 蛋白：在SIC 的早期诊断和预后评估中显示出较高的临床价值。SIC 患者的血清C1q 水平显著低于非SIC 组，与SIC 评分和凝血指标呈显著相关。将C1q、C 反应蛋白、降钙素原和序贯器官衰竭评分相结合，可有效提高SIC 的诊断效率和28 d 病死率的预测能力［36］。
7.中性粒细胞人白细胞抗原DR（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）和免疫抑制相关标志物：免疫抑制与脓毒症诱导的DIC 恶化密切相关。一项观察性研究中，入组后第1 天的抗炎细胞因子IL-10 和中性粒细胞HLA-DR 的水平结合ISTH 评分对预测脓毒症DIC 恶化具有较高的预测价值［曲线下面积（area under the curve，AUC）=0.87，P＜0.0001］［37］。
8.血清钠水平：血清钠水平是脓毒症患者凝血功能障碍的一个独立预测因子。较高的血清钠水平与SIC 评分的升高显著相关，并且高血清钠水平也与脓毒症患者不良预后相关［38］。
9.炎症相关标志物：常用的炎症标志物如IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的升高也与SIC 的发生相关，但缺乏特异性，临床医师需根据患者实际情况综合考虑。
（四）凝血评分系统与预测工具
ISTH-DIC、日本急诊医学学会（the Japanese association for acute medicine，JAAM）-DIC 和SIC等评分系统在预测脓毒症患者病死率方面各有优缺点。一项荟萃分析比较了不同DIC 评分系统在预测脓毒症患者病死率方面的性能，该分析纳入了2009 年至2024 年间发表的21 项研究，总计9319 例脓毒症患者。分析发现，ISTH-DIC 评分预测病死率的敏感度和特异度分别为0.43（95%CI：0.34 ～0.52） 和0.81（95% CI：0.74 ～0.87），而JAAM-DIC 评分的敏感度和特异度分别为0.73（95% CI：0.57 ～0.85） 和0.46（95% CI：0.28 ～0.65），SIC 评分的总体敏感度和特异度分别为0.71（95% CI：0.57 ～0.82） 和0.49（95%CI：0.31 ～0.66）。提示SIC 和JAAM-DIC 评分更适合早期识别患者，将多个评分结合使用可能有助于提高预测准确性［39］。
另一项针对SIC 和脓毒症相关凝血功能障碍（sepsis-associated coagulopathy，SAC）评分的研究显示，在识别显性DIC 方面，SIC 标准在第1 ～14天的特异度显著高于SAC 标准。SIC 评分＞3 分在第1 天诊断前DIC 状态的敏感度为0.72，AUC为0.69，显著高于SAC（敏感度为0.52，AUC 为0.61）。第1 天和第3 天的SIC 评分总和在识别前DIC 状态方面的AUC 高于SAC 评分（0.79 vs 0.69，P＜0.001）。同时，抗凝治疗在SIC 和SAC 组均显示出显著的生存获益［40］。
生物信息学分析：随着大数据和机器学习技术的进步，研究人员开始探索机器学习在脓毒症性凝血功能障碍早期诊断中的应用。例如，基于MIMIC- Ⅲ、MIMIC- Ⅳ和eICU-CRD 数据库开发的XGBoost 模型，其AUC 达到0.913，并且在SIC 患者的28 d 死亡预测中表现出优异的性能［41］。
三、SIC 的治疗进展
（一）抗凝治疗的潜力
目前，对于SIC 并没有建立统一的治疗方案。2016 和2021 版《脓毒症与脓毒症性休克国际指南》（简称国际指南）对于SIC 的管理建议较少。对于发展为DIC 并伴有出血表型的SIC，建议包括在贫血情况下使用限制性输血策略、在活动性出血或进行侵入性操作时使用血浆、在血小板计数＜50×109/L时输注血小板［42］。根据2021 版国际指南的推荐，在深静脉血栓的预防方面，低分子肝素相较于普通肝素效果更优并且不增加出血风险，被强烈推荐［43］。2020 年的《日本脓毒症和脓毒症性休克管理临床实践指南》则推荐抗凝血酶替代治疗和重组血栓调节蛋白用于脓毒症性DIC，但不推荐使用肝素、肝素类似物、蛋白酶抑制剂等作为常规治疗［44］。
一项2016 年的荟萃分析纳入了24 项RCT 研究和14 767 例脓毒症患者，发现对于伴有DIC 的脓毒症患者，抗凝治疗能够减少病死率（相对危险度为0.72，95% CI：0.62 ～0.85，P＜0.01），但对于不伴DIC 的患者则无效（相对危险度为0.97，95% CI：0.92 ～1.02，P=0.25）［45］。一项大型多中心研究显示，早期使用肝素治疗与住院病死率降低显著相关（调整后比值比：0.735，95% CI：0.596 ～0.903）。亚组分析表明，仅在中度凝血障碍和SIC 评分为3 或4 分的脓毒症患者中肝素的应用可带来生存获益（调整后比值比=0.452，95%CI：0.265 ～0.751；调整后比值比=0.625，95%CI：0.410 ～0.940），同时需要注意肝素带来的出血风险［46］。尽管有的药物在部分地区广泛使用，并受到指南的推荐（如前述抗凝血酶和重组血栓调节蛋白）［44］，但多数针对SIC 的抗凝物替代治疗，如活化蛋白C、TFPI、抗凝血酶Ⅲ和血栓调节蛋白，在脓毒症中并未表现出明显的益处［6］。
需要注意的是，既往研究中存在着SIC 诊断标准不统一，治疗组纳入了非凝血功能障碍患者等因素，可能影响临床试验结果。因此，如何在脓毒症的不同阶段和不同患者群体中合理运用上述治疗手段，以及评估其长期效果，仍然是一个需要进一步探索的问题。
（二）血浆输注
血浆输注在SIC 中的应用具有争议。2023 年一份针对MIMIC-Ⅳ数据库的研究发现，血浆输注增加了SIC 患者的住院病死率，且病死率随血浆输注量的增加而增加。但是，亚组分析显示早期接受血浆输注的SIC 患者住院病死率低于未接受早期血浆输注的患者，提示可能与输注时机有关［47］。一项于2023 年1 月完成招募的临床研究可能会为SIC 中血浆的使用提供新的指导和建议（NCT04580563，数据未发表）。
（三）抗感染治疗和免疫调节治疗
（四）非药物治疗
（五）出血患者的替代治疗
尽管缺乏足够的循证医学证据支持，2024 版《脓毒症性凝血病诊疗中国专家共识》（简称中国共识）通过总结已有的指南和文献，建议对于有出血高风险或已发生出血的SCI 患者及时进行以实验室结果为目标导向的替代治疗，包括输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀，补充纤维蛋白原或凝血酶原复合物，以及结合临床表现、治疗情况输注血小板等［16］。
（六）新型药物研究进展
杨梅素C（Myricetin C）被发现显著减弱血小板颗粒释放、整合素活化、黏附、扩散、凝块收缩和聚集。在脓毒症动物模型中，杨梅素 C 通过抑制血小板的PANoptosis（细胞死亡形式）减少血小板活化，从而改善DIC，减轻凝血异常［56］。
解析素D1（Resolvin D1）通过抑制caspase-1/Gasdermin D 焦亡通路减轻了脓毒症模型小鼠的DIC。机制上，解析素D1 的抗炎作用可以抑制过度的免疫反应从而缓解凝血障碍［57］。
肝素结合蛋白（heparin-binding protein，HBP）被发现可以通过上调纤维蛋白原和血浆纤溶酶原激活抑制剂-1 的表达参与SIC 的发生，特别是在入院时HBP 水平≥37.5 ng/ml 的脓毒症患者中，发展为DIC 的风险显著增加。因此，HBP 作为潜在的生物标志物，不仅可以帮助预测脓毒症患者是否会出现DIC，还可以为早期干预提供有力依据［58］。
硫酸镁能够缓解由组蛋白引起的凝血功能障碍和肺损伤。在小鼠模型中，硫酸镁的使用显著减轻了组蛋白诱导的凝血异常，展现了其作为潜在治疗药物的价值［59］。
但上述药物均处于基础研究阶段，未来还需要临床试验证实其在SIC 中的作用。
四、SIC 研究的挑战与展望
近年来，SIC 的机制研究取得了显著进展，但其临床治疗仍面临挑战。现有研究重点集中在早期诊断、干预策略的探索，尤其在抗凝治疗、免疫调节与纤溶恢复方面。未来研究可能围绕以下几个关键方向展开。
（一）多标志物联合早期诊断
结合多种生物标志物与AI 辅助的综合诊断方法可能成为SIC 早期诊断的关键。通过AI 分析大量临床数据，能够更准确、及时地预测患者的凝血功能状态及表型特征，辅助临床决策。
（二）精准医学应用和个体化治疗
2024 版中国共识提出将SIC 分为高凝血症和低凝血症两种表型，为精准医疗提供了重要线索。例如，针对高凝血症表型的患者，早期采用抗凝治疗可能有助于减少微血栓形成，而对于低凝血症患者，则可能需要通过补充凝血因子或血小板来纠正凝血功能异常。随着基因组学、代谢组学等技术的进步，我们有望在脓毒症患者中进行更加精确的表型划分。同时，个体化治疗将不仅仅依赖于表型的分型，更有可能根据患者的遗传背景、免疫状态及凝血功能的个体差异，更加准确地评估患者的凝血状态，制定更为个性化的药物治疗和干预措施。这种基于患者实际情况的精准治疗有望大大改善脓毒症患者的临床结局。
（三）临床试验与循证研究
多中心、随机对照临床试验或适应性平台研究设计对于验证新的治疗策略、评估生物标志物的临床价值至关重要。目前针对SIC 的治疗推荐普遍缺乏足够循证医学证据，充分的临床试验将提供大样本数据支持，推动治疗方案的标准化。
（四）基于发病机制的新型治疗药物的研发
基于SIC 发病机制，针对凝血因子、内皮功能及免疫细胞调节的新型药物研发将为SIC 的治疗提供新思路。当前，已有一些新型药物被开发出来，旨在通过调节免疫反应、抗炎和抗凝来缓解SAC，已在动物模型和临床前试验中显示出一定的疗效。随着对脓毒症发病机制的进一步理解，我们可能会看到更多基于具体病理环节的新型靶向药物的问世。
SIC 仍是医学领域亟待解决的难题。尽管近年来在其发病机制、诊断方法和治疗策略方面取得了显著进展，但个体化治疗的实现仍需深入探索。未来研究将聚焦于精准医学、免疫调节疗法及新型药物的开发，以进一步提升SIC 的治疗效果。此外，多学科协作的加强、临床试验的推进以及AI 在诊疗中的应用，有望为SIC 的管理带来突破性变革。