脓毒症为宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍［1］，是ICU患者死亡的主要原因之一，尽管近年来液体复苏、血流动力学管理、抗生素使用、器官支持手段不断发展，但其发病率和病死率仍居高不下。2017年，据美国健康指标与评估研究所（Institute for Health Metrics and Evaluation，IHME）估计，全球脓毒症新发病例约为4890万，死亡病例约为1100万，占全球总死亡病例的19.7%［2］。2022年的一项荟萃分析表明，每年住院治疗患者中脓毒症的发病率为189例/10万人，病死率估计为26.7%；ICU患者中脓毒症的发生率估计为每年58例/10万人，病死率约为41.9%［3］。
脓毒症休克作为脓毒症进一步恶化的表现，其中潜在的循环和细胞代谢异常足以显著增加死亡风险，因此尽早开始液体复苏及使用血管活性药物，以维持患者血流动力学稳定、器官灌注尤为重要。当脓毒症患者经过充分的液体复苏，仍需血管活性药物以维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）≥65 mmHg，且乳酸≥2 mmol/L时，即可诊断脓毒症休克［1］。血管活性药物作为治疗脓毒症休克的重要部分，其使用的剂量及种类，可反映患者的循环状态及治疗强度，预测器官损伤情况且与患者预后密切相关。在此背景下，血管活性药物评分（vasoactive-inotropic score，VIS）作为一种量化整合多种血管活性药物联合使用情况的工具，可帮助临床医师了解患者血流动力学状态及预测其预后。目前大量研究表明，VIS评分对脓毒症患者的早期预后及死亡风险存在一定的预测价值，本文就相关领域最新研究进展进行综述。
一、脓毒症患者血管活性药物使用现状
脓毒症休克患者存在液体分布异常、血管张力下降、心肌抑制，需要血管活性药物维持血流动力学稳定。2021年《拯救脓毒症运动指南》中推荐去甲肾上腺素作为一线升压药物；去甲肾上腺素不可用时，可考虑肾上腺素或多巴胺替代，但应注意心律失常等不良事件［4］；当去甲肾上腺素量达到0.25~0.5 μg/（kg·min）时，推荐联合使用血管升压素，若仍不足以维持平均动脉压时，推荐联合使用肾上腺素；在合并心功能不全时，若患者持续处于低灌注状态，可考虑在去甲肾上腺素的基础上加用多巴酚丁胺或单独使用肾上腺素［5］。2024年一项荟萃分析表明，脓毒症患者早期使用去甲肾上腺素可以获益，对于降低肺水肿的发生率可能存在一定作用［6］。目前相关临床及动物实验表明，大剂量去甲肾上腺素并不会改善患者预后，且会增加外周血管缺血、肢体坏疽等不良反应的发生风险，增加心脏负荷，加重循环障碍，进而影响患者的预后［7,8,9］。因此，脓毒症患者在必要时联合使用多种血管活性药物是十分重要的，而此时VIS评分可客观量化其治疗强度，并指导临床决策。
二、VIS评分体系及其发展
VIS评分最初由Gaies等［10］在2010年提出，用于预测婴幼儿体外循环术后发病率和死亡风险，该评分在1995年Wernovsky等［11］提出的正性肌力评分（Inotropic score，IS）的基础上增加了米力农、血管升压素和去甲肾上腺素，在计算中给予每个药物匹配相应权重的系数，最终得出计算公式为：VIS评分=多巴胺剂量［µg/（kg·min）］+多巴酚丁胺剂量［µg/（kg·min）］+100×肾上腺素剂量［µg/（kg·min）］+100×去甲肾上腺素剂量［µg/（kg·min）］+10 000×血管升压素剂量［U/（kg·min）］+10×米力农剂量［µg/（kg·min）］。该公式最初主要应用于婴幼儿心脏相关疾病的评估，后逐渐扩展至多种休克类型患者的病情严重程度评估，如成人及婴幼儿脓毒症休克。
随着VIS评分越来越普遍地应用及不断有新型血管活性药物应用于临床，其包含的药物种类已不能满足临床需求，后续的相关研究不断尝试加入新的血管活性药物。2013年Favia等［12］在研究中加入了左西孟旦，以µg/（kg·min）为单位表示剂量，加权系数为50；同年，Nguyen等［13］将去氧肾上腺素纳入评分，以µg/（kg·min）为单位表示剂量，加权系数为10；2015年，Maeda等［14］在研究中纳入磷酸二酯酶-3抑制剂奥普力农，以µg/（kg·min）为单位表示剂量，加权系数为25，而在2018年，Yamazaki等［15］认为在实际临床应用的剂量范围内，奥普力农与米力农相比并不会显著影响VIS评分，建议将其加权系数改为10；2017年在Landoni等［16］的VIS评分体系中包括了依诺昔酮，以µg/（kg·min）为单位表示剂量，作者认为依诺昔酮是米力农效力的10倍，但未设置加权系数。2021年，Belletti等［17］对既往研究进行了归纳总结，更新了VIS评分的计算公式，具体为：VIS评分=多巴胺剂量［µg/（kg·min）］+多巴酚丁胺剂量［µg/（kg·min）］+100×肾上腺素剂量［µg/（kg·min）］+100×去甲肾上腺素剂量［µg/（kg·min）］+10 000×血管升压素剂量［U/（kg·min）］+10×米力农剂量［µg/（kg·min）］+依诺昔酮剂量［µg/（kg·min）］+50×左西孟旦剂量［µg/（kg·min）］+25×奥普力农剂量［µg/（kg·min）］+20×亚甲基蓝剂量［mg/（kg·h）］+10×去氧肾上腺素剂量［µg/（kg·min）］+10×特利加压素剂量（µg/min）+0.25×血管紧张素Ⅱ剂量［ng/（kg·min）］。
值得注意的是，这些研究者在对VIS评分公式进行更新及修订时，研究对象均是心脏相关疾病。在临床实际应用中，当评估对象为脓毒症休克患者时，由于两者血流动力学变化的机制存在一定差异，公式中药物的加权系数是否需要进一步优化仍待商榷。同时，在查阅文献时发现，在这些加权系数的提出及修订过程中，存在一定的主观性。在研究设计时，主观选定两种药物的比较剂量，当血流动力学指标（如心排血量、心脏指数等）无显著统计学差异时，认为两者在相应剂量下存在等效性。但血流动力学是一个复杂的过程，不仅受血管活性药物的影响，还包括是否受主动脉内球囊反搏、体外膜肺氧合等体外循环支持影响，由此提出的加权系数能否真正反映药物的等效性，尚存在一定争议。
目前，因VIS评分计算简单、方便，相较于其他实验室指标可实时、动态、直接地反映患者治疗强度及循环状态，已被广泛应用于临床休克患者的疾病评估中。其中，因临床治疗过程中使用最为广泛和常见的血管活性药物基本被包含在Gaies版本的VIS评分中，故目前相关研究应用的VIS评分系统多以此版本为主，其临床价值得到了不断验证。
三、去甲肾上腺素当量
尽管VIS评分被广泛应用，但在以去甲肾上腺素为主的研究中，此评分具有一定的局限性，而去甲肾上腺素当量（Norepinephrine equivalence，NEE）则弥补了这一不足。其通过将其他血管升压药物剂量等效转换为去甲肾上腺素剂量，以帮助临床治疗能更标准地描述升压支持过程，评估病情变化。2002年，Patel等［18］首次提出NEE概念，将包括去甲肾上腺素在内的不同升压药物的剂量整合到一个计算公式中：NEE=去甲肾上腺素剂量（µg/min）+肾上腺素剂量（µg/min）+多巴胺剂量/4［µg/（kg·min）］。在后续研究中，不同学者陆续将去氧肾上腺素、间羟胺、血管升压素、血管紧张素Ⅱ纳入NEE计算公式中，并进一步调整相应药物的剂量单位及等效系数。2021年，Goradia等［19］归纳总结了基于循证医学的临床常见血管升压药物的等效系数，得出公式：NEE=去甲肾上腺素剂量［µg/（kg·min）］+肾上腺素剂量［µg/（kg·min）］+去氧肾上腺素剂量/10［µg/（kg·min）］+多巴胺剂量/100［µg/（kg·min）］+间羟胺剂量/8［µg/（kg·min）］+血管升压素剂量×2.5（U/min）+血管紧张素Ⅱ剂量×10［µg/（kg·min）］。但应该注意，该公式所采用的等效系数仍需不断验证，使其更符合临床实际。2023年，Kotani等［20］更新了NEE公式，具体为NEE=去甲肾上腺素剂量［µg/（kg·min）］+肾上腺素剂量［µg/（kg·min）］+1/100×多巴胺剂量［µg/（kg·min）］+1/8×间羟胺剂量［µg/（kg·min）］+2.5×血管升压素剂量（U/min）+0.0025×血管紧张素Ⅱ剂量［ng/（kg·min）］+0.06×去氧肾上腺素剂量［µg/（kg·min）］+10×特利加压素剂量［µg/（kg·min）］+0.2×亚甲蓝剂量［mg/（kg·h）］+0.4×米多君剂量［µg/（kg·min）］+0.02×羟钴胺剂量（g），其包含了更加全面的血管升压药物，在临床中应用范围也更加广泛。
一项基于MIMIC-Ⅳ数据库的队列研究表明，VIS评分和NEE评分对评估ICU脓毒症患者的死亡风险均具有较好的预测价值，其中在脓毒症确诊后2 h，VIS>15.04分和NEE>0.10 µg/(kg·min)对预测患者28 d全因病死率有较好的评估价值，曲线下面积分别为0.722和0.749［21］，可见两者在预测死亡风险方面具有相似的效力。
尽管NEE评分和VIS评分体系均能反映患者的循环状况，但NEE评分强调的是与去甲肾上腺素相比达到相同血压目标时的药物剂量，更关注于血管活性药物的升压作用；而VIS评分还体现了药物的正性肌力作用，与NEE评分相比，能够更为全面地反映循环支持强度及血流动力学状态。因此，在临床实际应用时，NEE评分常被用于以去甲肾上腺素使用剂量为研究目标、强调血压指标或升压药物使用强度的研究中。此外，在难治性休克的相关研究中，NEE评分常被用来判定是否存在大剂量血管活性药物支持。
四、VIS评分在脓毒症治疗中的临床意义
（一）儿童脓毒症
VIS评分最早应用于儿童心外科术后评估心血管功能状态，后逐渐扩展至脓毒症领域。儿童患者由于其免疫系统尚未发育成熟，且用药相对受限，故其发生感染后病程进展通常更快，更易出现器官功能障碍，以致血压难以维持，进入休克状态。因此，血管活性药物的选择和使用是儿童脓毒症治疗过程中的重中之重，VIS评分可帮助医师尽早评估疾病严重程度，动态观察病情变化，早期预测患儿预后。
鉴于肌钙蛋白水平可能是脓毒症患儿的独立预后因子，为探究VIS评分与肌钙蛋白水平是否具有相关性，有学者［22］回顾性分析54例脓毒症患儿48 h内VIS评分、最大VIS评分、儿童器官功能障碍评分2（Pediatric Organ Dysfunction Score-2，PELOD-2评分）、48 h心肌肌钙蛋白水平，结果表明，VIS评分与48 h肌钙蛋白T和肌钙蛋白I水平呈正相关（P<0.001）且48 h VIS和最大VIS评分与病死率相关（P=0.001和P<0.001）。其中48 h VIS评分可作为患儿死亡的预测因子，截断值为11（敏感度为74.4%，特异度为80%）。该结果表明，当临床不便监测肌钙蛋白时，VIS评分具有一定的替代性，且相对实验室检查过程更加实时、便利，有助于早期发现儿童的心肌功能异常及预测病死率。在同年发表的另一项研究中［23］，有学者同样提出VIS>11分时对于脓毒症休克患儿的病死率具有很好的预测价值。值得注意的是，48 h似乎是研究中常采纳的时间窗。有相关研究［24］分析了不同时间窗的VIS评分与预后的相关性，结果显示在入ICU后6、12、24、48 h，48 h VIS评分与ICU住院时间（r=0.53，P<0.0001）和呼吸机使用天数（r=0.52，P<0.0001）的相关性最强；在多变量分析中，48 h VIS评分是ICU住院时间和气管插管的独立预测因子。
另一项研究［25］收集了176例1月龄至13岁脓毒症休克患儿的临床数据，以确定预测患儿病死率的IS评分及VIS评分的阈值。数据表明输注血管活性药物期间的平均IS评分>28分和平均VIS评分>42.5分与病死率独立相关；此外，研究还发现，乳酸水平也可独立预测病死率。VIS评分及乳酸水平均与患者血流动力学相关，可反映循环状态。并且，脓毒症休克患者前6 h的乳酸清除率（lactate clearance，LC）对评估液体复苏是否充分及相关预后具有一定的指示作用。为探求VIS评分与早期LC是否相关以及是否可预测脓毒症休克患儿的预后，有研究计算了脓毒症休克患儿入ICU后前6 h的VIS评分和LC，结果表明LC的最佳截断值为20%，LC≥20%的患儿的VIS评分较LC<20%的患儿低［（21.41±8.36）分 vs（27.48±10.11）分，P=0.009］。以VIS≥16.2分作为预测6 h LC的截断值，高VIS组的LC显著低于低VIS组，病死率则显著高于低VIS组［26］。该研究肯定了VIS评分与乳酸水平的相关性，及二者联合使用对于评估脓毒症休克患儿预后的价值。
脓毒症患者由于器官灌注不足、炎症反应、微循环障碍、病原微生物释放毒素等原因，常合并多器官损伤，其中以急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）较常见。为探求VIS评分是否能够预测AKI的发生，有学者进行了相关研究，结果表明，在脓毒症72 h后严重AKI的危险因素中，确诊脓毒症后48 h内最大VIS评分和液体超负荷与其独立相关［27］。因而在治疗过程中，早期动态计算VIS评分及液体平衡能够帮助临床医师尽早识别AKI高风险患者，以便积极采取预防措施。由于目前研究多为单中心、小样本量研究，VIS评分的精准预测阈值及时间窗尚未得到充分证实，仍需进一步进行多中心、大样本量的研究。
（二）成人脓毒症
2019年，首次有学者开展了VIS评分与ICU中成人脓毒症休克患者预后的相关性研究。该研究记录并分析了392例患者48 h内VIS评分的平均值和峰值，并根据平均VIS≥10分、峰值VIS≥10分及相关研究结局对患者进行分组。统计学分析显示平均VIS≥10分是患者死亡的独立危险因素。平均VIS评分预测病死率的截断值为9.7，其受试者工作特征曲线的曲线下面积为0.713（95%CI: 0.662~0.764，P<0.0001），当截断值≥9.75时，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和总体一致性值的95%CI分别为71.5%、66.9%、61.1%、76.3%和68.8%；与低峰值VIS患者相比，高峰值VIS患者的ICU住院时间、序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment，SOFA）评分和AKI的发生风险显著增加。该研究提示，脓毒症休克患者在最初48 h内计算的VIS高平均值和峰值可能预示着病死率的增加［28］。在另一项纳入910例患者的单中心回顾性研究中，研究者记录患者入院后最初6 h内 VIS评分最高值，并将其分为0~5，6~15，16~30，31~45和>45分，以30 d病死率为主要研究终点，用来反映因持续的器官损伤和衰竭而导致的晚期结局，以7 d和14 d病死率来反映复苏不充分而导致的早期结局。结果表明5个分组的30 d病死率分别为17.2%、20.8%、33.3%、54.6%和70.0%；6 h最大VIS评分预测30 d病死率的最佳截断值为31，且预测30 d病死率的效能优于SOFA评分和初始乳酸水平，与急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ）相当［29］。
VIS评分具有实时性，为探究VIS评分的动态变化趋势与患者预后的相关性，一项基于MIMIC-Ⅳ数据库的研究提出了VIS下降率（VIS reduction rate，VRR）这一概念，用于量化血管活性药物使用剂量的减少速度。VRR的计算公式为：[VIS（1~24 h）max-VIS（25~48 h）max]/VIS（1~24 h）max。研究发现在接受血管活性药物治疗超过24 h的脓毒症休克患者中，较慢的VIS下降速率与较高的ICU病死率、住院期间病死率显著相关［30］，ICU内动态评估VIS的变化趋势有助于临床医师对患者的病情进行早期分层。另一项基于MIMIC-Ⅳ数据库的研究也同样关注到了VIS评分的动态性，该研究在患者入住ICU后的前72 h内每2 h进行1次VIS计算，使用潜变量混合增长模型，确定VIS的轨迹模式，并使用多变量Cox比例风险模型评估它们与患者28 d病死率的关联。研究结果强调了VIS轨迹监测在预测28 d结局以及指导临床决策方面的潜力，同时，VIS的轨迹监测展现了不同患者疾病演变过程中的异质性，提示临床医师在治疗中应注意个体化原则［31］。
在临床中由于不同的脓毒症治疗理念及患者的个体化差异，患者目标血压值并不是一成不变的，而这也进一步决定了血管活性药物的使用剂量，进而影响了不同患者间VIS评分比较的客观性。为解决这一问题，近期在一项多中心研究［32］中将VIS评分与平均动脉压联合使用，提出了血压反应指数（the blood pressure response index，BPRI）这一概念，其定义为平均动脉压与VIS评分的比值。该研究计算了患者确诊脓毒症后24、48、72、168 h的最差BPRI、最大SOFA评分及最大急性生理学评分（acute physiology score，APS）。在脓毒症的预后预测中，BPRI与SOFA评分和APS评分相比具有相似甚至更好的预测效果，但其计算更加简单、便利。在内部队列验证中，168 h最差BPRI与院内死亡风险之间的关联曲线呈L形，折点的BPRI值为7.1。当BPRI<7.1时，随着BPRI的降低，院内死亡风险迅速增加（OR=1.32，95%CI：1.20~1.45）；当BPRI>7.1时，随着BPRI的增加，院内死亡风险缓慢下降（OR=0.99，95%CI：0.97~1.01）。在MIMIC-Ⅳ和eICU-CRD队列中也发现了类似的关系，BPRI截断值分别为6.8和7.2。在临床治疗过程中，BPRI可以帮助医师识别潜在的高危患者，并为治疗提供线索［32］。
VIS评分对儿童及成人脓毒症预后的评价作用均得到了临床验证，但由于以上文献均为回顾性研究，存在一定的局限性，影响研究结论的因素较多。不同研究中心对脓毒症治疗的异质性、脓毒症本身感染来源的不同及是否存在体外循环支持等，都将影响血管活性药物的使用，进一步影响VIS评分的计算；此外，以去甲肾上腺素为例，临床中存在不同配方的制剂，每种制剂的活性成分含量不同，在数据统计时，若未明确和进行区分，也将影响VIS评分。因此，不同研究中的VIS评分截断值存在明显差异，暂无法统一。对此，未来仍需更加严格控制混杂因素的前瞻性研究来进一步验证，以期得到一个相对统一的截断值，用于患者早期预后的评估。
五、小结
综上所述，多项研究均表明VIS评分在预测儿童及成人脓毒症预后方面具有一定的评价作用，除死亡结局外，其在预测器官损伤、插管时间、ICU住院时间等方面均具有一定价值，但其最佳时间窗及阈值仍需大量临床证据加以验证。此外，将VIS评分与患者血压、乳酸、SOFA评分联合使用，对临床治疗的指导价值将得到进一步提高。但由于VIS评分最初是应用于儿童患者，其加权系数在成人患者中的应用仍有待进一步优化。在未来的研究中，可在继续完善VIS评分体系的同时，探索更多其在脓毒症方面应用的可能性。